四川大学华西医院研究：替诺福韦与恩替卡韦对乙肝相关性肝癌术后生存影响的比较

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四川大学华西医院研究：替诺福韦与恩替卡韦对乙肝相关性肝癌术后生存影响的比较

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来源

https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230819/content-1594456.html

四川大学华西医院肝脏外科李川团队于2023年6月在高水平期刊《国际外科杂志》（International Journal of Surgery）发表了一项重要研究，比较了替诺福韦（TDF）与恩替卡韦（ETV）对乙肝相关性肝细胞癌（HBV-HCC）患者根治性切除术后生存及预后的影响。研究结果表明，TDF在降低肝癌晚期复发风险方面较ETV具有明显优势，为优化HBV-HCC患者术后的抗病毒治疗策略提供了高级别的循证医学证据。

研究背景

目前，有效的抗病毒治疗已被证实能显著降低HBV-HCC术后复发率并延长患者生存期。恩替卡韦（ETV）和富马酸替诺福韦二酯（TDF）因其抗病毒作用强、耐药率低等特点，被国内外指南推荐为一线抗病毒用药。然而，关于ETV和TDF之间的疗效差异仍存在较大争议，且大多数研究结果基于具有选择偏差的回顾性研究。因此，本研究团队设计了这项随机对照试验，以评估ETV和TDF对HBV-HCC患者接受根治性切除后的总体生存及肿瘤复发的影响。

研究方法

本研究纳入了2017年7月至2019年1月期间四川大学华西医院肝脏外科文天夫/李川团队拟择期接受根治性肝切除手术的HBV-HCC患者。采用随机数字表法，将符合纳入和排除标准的患者随机分为ETV组和TDF组，并比较两组患者的围手术期及长期随访资料。

主要结果

研究最终纳入148例患者。意向性治疗人群（ITT人群）和符合研究方案人群（PP人群）中ETV组和TDF组患者的手术前基线特征和手术相关数据均被记录。在ITT人群中，除了高血压病史存在统计学意义的差异（P<0.05）外，TDF组及ETV组之间的其他临床病理特征的差异无统计学意义（P>0.05）。在PP人群中，TDF组及ETV组患者之间的血清磷酸盐水平和高血压病史的差异有统计学意义（P<0.05）。

在持续抗病毒治疗的随访期间，37例（25.0%）患者出现肿瘤复发，16例（10.8%）患者死亡（15例）或接受肝移植（1例）。TDF组和ETV组的1、3和5年累积总体生存率分别为100.0%和98.6%，95.9%和91.1%，90.8%和78.5%；1、3和5年的相应累积无复发生存率分别为95.9%和95.9%、82.38%和70.4%，75.3%和55.2%。接受TDF治疗患者的无复发生存期明显优于接受ETV抗病毒治疗患者（P=0.026），两种药物之间的总体生存期差异无统计学意义（P=0.062），但TDF抗病毒治疗存在潜在的优势。而在PP人群中，TDF组的总生存期和无复发生存期均优于ETV组（P=0.048、P=0.014）。

对37例肿瘤复发患者进行分析，其中有18例（48.6%）患者出现早期复发（<2年），19例（51.4%）患者出现晚期复发（≥2年）。在早期复发患者中，7例（38.9%）患者接受TDF抗病毒治疗，11例（61.1%）患者接受ETV治疗；而在晚期复发患者中，8例（42.1%）患者接受TDF抗病毒治疗，11例（57.9%）接受ETV治疗。生存曲线分析结果发现，对于早期复发患者，无论是ITT人群（P=0.109）还是PP人群（P=0.267），TDF组和ETV组患者之间肿瘤无复发生存情况比较差异均无统计学意义；然而对于晚期复发患者，无论是ITT（P=0.045）还是PP（P=0.022）人群，TDF组患者的肿瘤无复发生存情况均优于ETV组患者。

多因素Cox回归分析结果发现，在ITT人群中，相较于采用TDF抗病毒治疗，采用ETV抗病毒治疗后HBV-HCC患者死亡及复发几率均更高（HR=3.056，P=0.047；HR=2.570，P=0.009）。同样，在PP人群中，相较于采用TDF抗病毒治疗，采用ETV抗病毒治疗后HBV-HCC患者死亡及复发几率均更高（HR=2.607，P=0.041；HR=2.687，P=0.006）。

结论

对于接受根治性切除的早期HBV-HCC患者，抗病毒治疗均能够显著延长患者生存期，降低肿瘤的复发几率。而TDF在显著降低肝癌晚期复发风险方面较ETV具有更加明显的优势。该结果具有一定的临床指导意义，为今后优化HBV-HCC患者术后的抗病毒治疗策略提供等级更高的循证医学证据。

专家点评

程树群教授指出，肝切除术是公认的HCC根治性治疗措施之一。但是HCC术后复发率较高，约70%的患者在术后5年内复发。如何降低HCC术后复发风险一直是肝脏外科研究的热点。目前已有高质量的随机对照试验研究证实，针对HBV-HCC患者，抗病毒治疗可以预防术后复发，并提高患者切除术后生存率。ETV和TDF因其抗病毒作用强、耐药率低等特点被国内外指南推荐为一线抗病毒药物，但是ETV和TDF两种药物对HBV-HCC切除术后肿瘤复发的影响是否相同，目前尚存在争议。四川大学华西医院李川团队针对这一问题设计的随机对照试验研究证实，TDF抗病毒治疗能够更好地降低HBV-HCC患者肝切除术后的复发风险。该研究利用了我国很多HBV-HCC患者术前未接受正规抗病毒治疗的特点，避免了术前采用不同抗病毒药物及治疗时长不同的影响；同时，该研究纳入的主要为早期肝癌患者，其预后相对较好，有利于抗病毒治疗通过控制乙肝病毒复制，从而充分改善肝脏炎症情况，进而给患者带来生存获益。研究亦证实，患者的获益主要来自于TDF减少肿瘤晚期复发。该研究结果非常具有临床指导意义，必将有助于优化HBV-HCC患者术后的抗病毒治疗策略。

程树群，主任医师、教授、博士生导师。海军军医大学东方肝胆外科医院肝脏外六科主任。“教育部重要人才计划”特聘教授、国家杰出青年基金获得者，科技部重点专项首席科学家，国家有突出贡献中青年专家；中国医师协会肝癌专业委员会主任委员。从事肝癌外科30年，在 J Clin Oncol、Gastroenterol、Nat Com、Hepatol、J Hepatol、Cancer Cell等国内外期刊发表论文100多篇，出版专著《肝癌门静脉癌栓治疗》《癌栓学》；获首届国家科技进步奖创新团队奖、教育部自然科学一等奖、上海市科技进步奖一等奖等多项奖项。

作者投稿心得

本研究是基于目前争议较大的临床问题而开展的循证医学研究。抗病毒治疗对于降低HBV-HCC复发及延长患者生存期已基本达成共识。但目前针对HBV-HCC早期抗病毒治疗药物的选择并无明确的指南建议。因此，本研究聚焦于临床关键问题，设计随机对照研究，对两种一线抗病毒药物ETV和TDF在肝癌患者中的疗效差异进行研究。本研究于International Journal of Surgery发表，该期刊是近年来外科学领域内的高水平期刊，对稿件质量要求较高，共有5位审稿专家提出了非常专业的意见，从投稿到接收历时7个月，外审专家意见中肯，对于研究中的方法学描述及结果描述提出了宝贵的意见；此外，期刊对文章格式等方面要求非常严格。经过认真多次的返修，最终文章被顺利接收。

李川，硕士研究生导师，四川大学华西医院肝脏外科副教授，四川大学华西医院资阳医院副院长。中国医师协会肝癌专业委员会青年委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会青年委员，中国医师协会移植器官质量控制专业委员会委员，中国医师协会肝包虫病外科专业委员会青年委员，中国医师协会内镜医师分会腹腔镜专业委员会青年委员，四川省医师协会肝癌专业委员会副主任委员，四川省国际医学交流促进会肝癌专业委员会副主任委员，四川省肿瘤学会肝癌专业委员会常委。《肝胆胰外科杂志》编委。承担国家自然科学基金1项，省科技厅课题2项。发表SCI论文30余篇，多项研究被国内外专家共识或指南引用。副主编《肝细胞癌切除患者全程多学科规范化管理》（人民卫生出版社）。