基因疗法——耳聋治疗新的曙光
基因疗法——耳聋治疗新的曙光
耳聋是一种常见的感觉障碍，影响着全球数千万人的生活质量。根据世界卫生组织的数据，全球约有4.66亿人受到不同程度的听力损失影响。耳聋的原因多种多样，包括遗传因素、年龄增长、噪音暴露、感染和其他疾病等，而其中约有2600万人患有先天性耳聋，高达60%的耳聋病例是由基因突变引起的。根据是否伴有听觉系统以外的其他脏器症状，遗传性耳聋可分为综合征型耳聋和非综合征型耳聋。非综合征型耳聋可按遗传模式进一步细分:常染色体隐性、常染色体显性、X染色体连锁和线粒体遗传。到目前为止，已有超过120个基因被报道与非综合征型耳聋有关。其中，GJB2是最常见的致病基因，其次是STRC、SLC26A4和TECTA。
近年来，随着基因组学和生物技术的飞速发展，基因疗法成为治疗遗传性耳聋的一个极具前景的方法。下文将简述基因疗法在治疗遗传性耳聋方面的基本原理及最新进展。
基因疗法的基本原理
基因疗法是指向患者整体或相应组织器官中通过生物技术引入正常功能的基因，以纠正或补偿缺陷基因的功能，从而达到治疗疾病的目的。基因疗法主要包括基因替代、基因抑制和基因编辑。基因疗法先前在治疗由单个基因突变引起的各种人类疾病方面取得了成功的现实经验，从而证明基因疗法的有效性和安全性。对于遗传性耳聋，基因疗法通常涉及将正常基因通过病毒载体（如腺相关病毒AAV）递送至内耳，以恢复或改善听力。例如，OTOF基因突变导致的耳聋，可以通过递送正常的OTOF基因来恢复耳蜗内毛细胞的功能，进而改善听力。
最新进展
2024年1月25日，《柳叶刀》杂志发表了由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟团队与东南大学生命健康高等研究院柴仁杰团队领导的一项重要研究，该研究首次证明了基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的有效性和安全性。这项研究针对的是OTOF基因突变导致的先天性耳聋，通过递送正常OTOF基因，恢复了内耳毛细胞在突触神经递质释放的原有功能，成功改善了患者的听力和语言能力。在此次实验招募的6名受试者中，除一位受试者听力未得到明显改善，其余受试者听力均得到大幅度改善，从平均ABR＞95dB经过26周后改善至平均ABR30-40dB的水平。
此外，于2024年9月16日，世界上首个针对与耳聋相关的罕见遗传性眼病Usher综合征1B型的基因疗法已在那不勒斯坎帕尼亚大学“LuigiVanvitelli”眼科诊所实施。Usher综合征1B型是一种遗传性疾病，会影响视网膜和内耳，患有此病的儿童出生后出现听力及前庭功能障碍，并且从出生开始逐渐丧失视力。虽然可以通过手术治疗解决听力丧失问题，但目前尚无针对逐渐失明的治疗方法。这种疾病是由MYO7A基因突变引起的，因为该基因序列长度无法插入最常用腺相关病毒载体系统，所以此次临床实验中同样使用了腺病毒载体系统。虽然目前此临床实验的结果未正式公布，但是这次开创性的实验治疗是一个令人兴奋的里程碑，为患有Usher综合症、Pendred综合症和Alport综合症等综合征型耳聋的患者带来了新的希望。
另外研究人员利用三代试管技术（胚胎植入前遗传学诊断）与基因治疗相结合来进行生殖管理，以避免GJB2基因突变相关听力障碍。
现有方法：对先证者（家庭中已确诊的耳聋患者）进行听觉和遗传学诊断，确定基因突变。之后其母接受体外受精，获得数个胚胎用以进行GJB2基因检测。之后选择无染色体异常、无GJB2基因突变的胚胎行植入手术。
该策略成功防止了GJB2基因突变导致的听力障碍在新生儿中的传播，为类似病例和其他单基因疾病的生殖管理提供了宝贵的经验。
现在已经有实验人员对235delC纯合突变的小鼠胚胎进行基因治疗，使用腺病毒载体系统对目标突变基因进行替换。此项研究在动物实验中取得初步成功，证明这种实验思路的临床应用价值颇高。
结 语
基因疗法为遗传性耳聋的治疗开辟了新的途径，特别是对于那些传统治疗方法难以奏效的患者群体。随着技术的进步和临床研究的深入，基因疗法有望成为治疗遗传性耳聋的标准方案之一，为患者提供更加有效的治疗选择。