破解耐药迷局！中南湘雅团队揭示索拉非尼肝癌治疗新靶点
破解耐药迷局！中南湘雅团队揭示索拉非尼肝癌治疗新靶点
反义环状RNA是一种特殊的环状RNA，由亲本mRNA的反义互补链衍生而来。然而，反义环状RNA在肝细胞癌（HCC）中的功能仍不清楚。
3月28日，中南大学湘雅医院研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了研究论文，题为“CSF3R-AS promotes hepatocellular carcinoma progression and sorafenib resistance through the CSF3R/JAK2/STAT3 positive feedback loop”，本研究中，研究人员揭示了CSF3R-AS在肝细胞癌（HCC）中表达上调，并与不良预后相关。CSF3R-AS可促进HCC的增殖、血管生成和转移，并抑制细胞凋亡。尤其是，STAT3可作为CSF3R-AS的转录因子，这意味着在HCC中存在CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3正反馈环路。最后，在HCC索拉非尼耐药细胞中，该CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3正反馈环路也被激活，阻断此环路有望提高HCC对索拉非尼的敏感性。这些发现表明，CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3正反馈环路可促进HCC进展和索拉非尼耐药性。阻断这一环路有望为肝细胞癌提供新的研究方向和治疗靶点。
研究背景
目前，恶性肿瘤是人类疾病相关死亡的主要原因。在所有恶性肿瘤中，肝癌的死亡率位居第二。肝癌的主要病因包括病毒感染、黄曲霉毒素、亚硝胺、酒精、肝硬化和遗传因素。根据肝癌的组织学分类，可分为三种类型：肝细胞癌（HCC）、肝胆管上皮癌和混合型肝细胞癌。肝细胞癌是最常见的肝癌类型，占所有肝癌的90%以上。近年来，肝细胞癌的治疗取得了显著进展，包括手术、化疗、放疗、介入治疗、免疫治疗、靶向治疗以及结合中医治疗手段，这些方法在一定程度上改善了肝细胞癌的预后。然而，由于许多患者在疾病晚期才被诊断出来，且大多数患者普遍存在耐药性问题，肝细胞癌的五年总生存率（OS）仍然相对较低，仅为18%。因此，探索肝细胞癌（HCC）的新治疗靶点和耐药机制具有十分重要的意义。
CSF3R-AS在体外和体内均促进肝细胞癌的进展
研究人员在Huh6、HCCLM3、PLC、Huh7、Hep3B细胞以及正常肝上皮细胞LO2中检测了CSF3R-AS的表达情况。根据CSF3R-AS的表达情况，研究人员敲低了Huh6和HCCLM3细胞中的CSF3R-AS表达，并在Huh7和Hep3B细胞中过表达CSF3R-AS。EdU、CCK8和克隆形成实验的结果表明，敲低CSF3R-AS抑制了细胞增殖，而过表达CSF3R-AS则产生了相反的效果。流式细胞术显示，敲低CSF3R-AS促进了细胞凋亡，而过表达CSF3R-AS则抑制了细胞凋亡。迁移实验和成管实验表明，敲低CSF3R-AS抑制了细胞侵袭和血管生成，而过表达CSF3R-AS则产生了相反的结果。
为了探究CSF3R-AS在体内的功能，研究人员通过皮下注射过表达CSF3R-AS的细胞或敲低CSF3R-AS的细胞建立了异种移植小鼠模型。研究显示，CSF3R-AS敲低组的肿瘤生长速度慢于对照组。同样，过表达CSF3R-AS后肿瘤生长速度加快。此外，免疫组化结果表明，敲低CSF3R-AS降低了Ki67的表达，而过表达CSF3R-AS则观察到相反的结果。此外，研究人员还分析了CSF3R-AS是否通过尾静脉注射肝癌细胞促进肝癌的远处转移。研究表明，敲低CSF3R-AS显著抑制了肝癌细胞的肺转移，而过表达CSF3R-AS则促进了肝癌细胞的肺转移。
结论
综上，研究人员发现了反义环状RNA CSF3R-AS的存在，并发现：（1）CSF3R-AS在肝细胞癌（HCC）中表达上调，并与不良预后相关。（2）CSF3R-AS与其亲本mRNA CSF3R结合，并招募RBMS3来稳定其亲本mRNA，从而激活下游JAK2/STAT3信号通路。（3）STAT3可作为CSF3R-AS的转录因子并促进其表达，这意味着在HCC中存在CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3正反馈环路。（4）在索拉非尼耐药的HCC细胞中存在CSF3R-AS/CSF3R/JAK2/STAT3正反馈环路，阻断该环路有望增强HCC对索拉非尼的敏感性。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07558-4#Sec1