刘光慧团队发现二甲双胍可延缓灵长类动物衰老
刘光慧团队发现二甲双胍可延缓灵长类动物衰老
二甲双胍，这种常用于治疗糖尿病的药物，近日被中国科学院团队发现具有延缓灵长类动物衰老的潜力。研究团队通过40个月的实验，首次全面揭示了二甲双胍对老年雄性灵长类动物的多组织衰老保护作用，并显著提高了它们的认知功能。
衰老是生物体随年龄增长的结构与功能衰退过程，它不仅引起生理机能的减退和死亡风险的升高，也是慢性疾病的头号风险因素，给社会和家庭带来了沉重的负担。虽然在啮齿类动物中已有研究证明衰老可被干预，但对灵长类衰老的干预效果尚不明了。主要障碍在于，对于寿命长达数十年的灵长类动物，目前尚缺乏准确评估其生物学年龄的手段，这对衰老干预的效果评估构成了重大挑战。是否有一种药物能有效延缓灵长类衰老？衰老干预能否同时降低包括神经退行性疾病在内的多种慢性疾病风险？如何客观评估衰老干预的效果与安全性？不同器官对衰老干预的反应是否一致？这些挑战严重阻碍了衰老干预的临床转化，限制了衰老转化医学的进展。
研究团队运用自研的人类细胞衰老研究平台，揭示了二甲双胍通过激活Nrf2介导的抗氧化基因表达，促进包括神经元在内的多种细胞年轻化，且此过程独立于其血糖调节作用。基于这一新发现，团队在中老年食蟹猴（相当于人类40-50岁）上开展了为期40个月的二甲双胍干预研究。结果表明，以人类糖尿病治疗剂量每日给予二甲双胍，能有效延缓灵长类动物的肝脏、心脏、肺、小肠和骨骼肌等多器官衰老，减少牙周骨质流失和大脑皮层萎缩，并显著提高老年灵长类的认知功能。
图1. 二甲双胍延缓灵长类动物大脑衰老
研究团队进一步对灵长类动物11个系统、79种组织进行了全面分析，并结合机器学习，构建了一个多维度的灵长类器官生物学年龄度量体系。该体系整合了表观组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，能够独立于发病率和死亡率，精确评估机体生物学年龄及二甲双胍的衰老保护效应。研究发现，二甲双胍显著降低了灵长类动物多个器官的DNA甲基化年龄、基因转录年龄和血浆蛋白年龄，尤其在大脑额叶中效果显著，逆转年龄可达6岁，相当于人类的18岁。进一步分析显示，二甲双胍系统性地改善了全身多组织器官的衰老特征，包括表观遗传变异、氧化损伤、衰老细胞积累、免疫细胞浸润、炎症环境形成及组织纤维化。同时，二甲双胍还显著增强了肝细胞的代谢功能，表明其具有系统性和多靶向性的衰老干预潜力。
图2. 二甲双胍重置灵长类多维衰老时钟
综上，本研究首次揭示了临床剂量的二甲双胍能够延缓灵长类动物多器官衰老，并降低其多维生物学年龄。研究团队依托灵长类器官衰老研究平台与人类系统衰老研究体系的融合，深入剖析了二甲双胍在分子、细胞和组织层面的衰老保护作用。通过构建灵长类多维度衰老生物标志物的综合评估体系，本研究为衰老干预的有效性和安全性评估提供了新的框架和标准。研究证实，灵长类的衰老时钟可通过单一药物干预实现逆转，进一步表明衰老是一个可解析、可量化、可干预的程序化过程。这为延缓衰老、预防衰老相关疾病提供了新思路，为实现健康长寿开辟了新途径。同时，这也标志着老年医学的核心正逐步从单一慢病治疗转向对衰老的系统干预，具有深远的意义。
本文原文来自Cell Press