低剂量他莫昔芬预防乳腺癌研究取得重大突破：长期随访数据证实持续保护作用

低剂量他莫昔芬预防乳腺癌研究取得重大突破：长期随访数据证实持续保护作用

他莫昔芬是乳腺癌预防领域的重要药物，但其高剂量使用带来的副作用一直困扰着临床医生和患者。近期，一项关于低剂量他莫昔芬预防乳腺癌的研究在圣安东尼奥乳腺癌大会上公布，结果显示低剂量他莫昔芬不仅能够有效降低乳腺癌发生风险，而且安全性良好。本文将为您详细介绍这项研究的背景、方法、结果和临床意义。

研究背景

乳腺上皮内瘤变，包括非典型导管增生、小叶原位癌、导管原位癌，发展为乳腺浸润癌的风险高达5～10倍。他莫昔芬不仅对激素受体阳性乳腺癌术后疗效显著，而且也可以有效预防高风险女性乳腺癌的发生。然而，长期他莫昔芬每天20毫克的给药方式产生的严重不良事件（如静脉血栓栓塞事件和子宫内膜癌）限制其被用于预防乳腺癌。生物学标志物研究表明，他莫昔芬每天5毫克与每天20毫克相比，对于减少乳腺癌细胞增殖的效果相似。因此，低剂量他莫昔芬能否降低不良事件的同时，发挥良好的预防作用，引起了临床医生的关注与思考。

2018年美国圣安东尼奥乳腺癌大会、2019年美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》先后发表意大利学者牵头的多中心安慰剂随机对照三期临床研究TAM-01，探讨了低剂量他莫昔芬预防乳腺上皮内瘤变局部和对侧复发的有效性和安全性。结果显示，中位随访5.1年，他莫昔芬组与安慰剂组相比，肿瘤事件的年均发生率为11.6‰比23.9‰（风险比：0.48，95%置信区间：0.26～0.92，P=0.02），对侧乳腺癌发生率减少75%（风险比：0.25，95%置信区间：0.07～0.88，P=0.02）；关于不良反应，他莫昔芬与安慰剂相比，每天潮热发生率显著较高，严重不良事件分别发生12例、16例，其中他莫昔芬组深静脉血栓形成1例、子宫内膜癌1例，安慰剂组肺栓塞1例。该研究结果表明，他莫昔芬每天5毫克治疗3年可使乳腺上皮内瘤变复发减半，并且不良反应轻微。

2022年12月7日，第45届圣安东尼奥乳腺癌大会更新了中位随访9.14年的数据，以明确他莫昔芬预防作用在停止药物6年后是否依然存在。

研究方法

该多中心安慰剂随机对照三期临床研究于2008年11月1日～2015年3月31日入组激素受体阳性或未知的术后病理类型为乳腺上皮内瘤变（包括非典型导管增生和小叶或导管原位癌）年龄≤75岁女性500例，随机分为两组基于他莫昔芬每天5毫克（253例）或安慰剂（247例）治疗3年。主要终点为乳腺浸润癌或导管原位癌的发生率。

主要特征：平均年龄为54岁，55%的患者为绝经后，他莫西芬组、安慰剂组平均体重指数为25.7、25.3，乳腺导管上皮非典型增生占20%、小叶原位癌占11%、导管原位癌占69%，其中高级别、粉刺或坏死型导管原位癌患者接受50戈瑞分割为25次的术后辅助放疗。

研究结果

中位随访9.14年，他莫昔芬组与安慰剂组相比：

• 全部乳腺癌事件：22比37例
• 全部乳腺癌年发生率：11.09%比19.71%
• 全部乳腺癌发生风险：减少42%（风险比：0.58，95%置信区间：0.35～0.95，P=0.028）
• 同侧乳腺癌发生风险：减少32%（风险比：0.68，95%置信区间：0.36～1.28，P=0.227）
• 对侧乳腺癌发生风险：减少64%（风险比：0.36，95%置信区间：0.14～0.92，P=0.025）

亚组分析表明，绝经、雌二醇水平低、体重指数>30、无吸烟习惯、全乳切除、术后病理为导管原位癌患者对低剂量他莫昔芬治疗获益显著。

对于导管原位癌人群，他莫昔芬组与安慰剂组相比，乳腺浸润癌发生风险减少50%（风险比：0.50，95%置信区间：0.28～0.91，P=0.02）。

值得注意的是，他莫昔芬组和安慰剂组不良反应发生率未见显著差异，尤其深静脉血栓形成（1例比1例）、子宫内膜癌（1例比0例）等。

研究结论

他莫西芬每天5毫克治疗3年，停止治疗6年后依然可以有效降同侧乳腺癌发生风险，还可有效降低对侧乳腺癌发生风险，且未见显著不良反应，为乳腺癌一级预防提供了有力的临床证据。

新见点评

该研究自从2018年圣安东尼奥乳腺癌大会公布、2019年《临床肿瘤学杂志》全文发表后，引起广泛关注。受该研究结果的影响，美国临床肿瘤学会和美国预防服务工作组指南都推荐低剂量他莫昔芬用于预防乳腺高风险病变。美国国家综合癌症网络指南也推荐，导管原位癌患者如果有症状或不愿意或不能接受足剂量他莫昔芬时，也可以选择该低剂量。此外，低剂量他莫昔芬是美国目前最受欢迎的乳腺高风险病变女性选择方案，与他莫昔芬每天20毫克或雷洛昔芬或芳香化酶抑制剂相比，1年停用率显著降低。由此可见，他莫昔芬每天5毫克是乳腺高风险病变女性预防的新选择。在2022年圣安东尼奥乳腺癌大会，该研究团队又更新了长期随访的数据，在他莫昔芬停用6年后，这种保护作用依然存在。这也就意味着，对于当初术后病理为非典型导管增生、小叶原位癌、导管原位癌的患者，服用3年低剂量他莫昔芬，中位10年时依然展现出降低发展为乳腺癌的风险，这样的结果无疑令人振奋。

预防一直都是抗癌的最好方式。当年美国好莱坞影星安吉丽娜·朱莉因家族遗传携带BRCA基因突变，为了预防自己患乳腺癌，于2013年将双侧乳房提前切除。这种有些激进的做法虽然不建议效仿，但是从另一方面也能看出大众对于乳腺癌预防的迫切需求。那么有没有高效低毒的药物可以很好预防乳腺癌呢？我们都知道，70%以上的乳腺癌为激素受体阳性，这类乳腺癌细胞的生长离不开雌激素。如果能够切断乳腺癌细胞的雌激素供给，就可以很好地抑制癌细胞生长。他莫昔芬的出现就让这一理论假设成为现实。他莫昔芬对乳腺组织有抗雌激素作用，从而减少上皮细胞增殖，降低乳腺癌发生率，减少乳腺癌复发转移，降低乳腺癌死亡风险。虽然目前出现了许多新的内分泌治疗药物，但是又便宜又好用的他莫昔芬依然有着用武之地。尤其是对于预防而言，经济、低毒、使用方便是三个必须考虑的因素。有关他莫昔芬预防乳腺癌的研究很多，早期包括28832例乳腺癌风险高女性的研究表明，与安慰剂相比，他莫西芬每天20毫克可以将患乳腺癌风险降低30%。2013年《临床肿瘤学杂志》发表NSABP B-24研究亚组分析也看到导管原位癌女性经过肿瘤切除术和放疗后，他莫昔芬可降低乳腺浸润癌风险。然而，事情也没这么简单，他莫昔芬也有“阴暗”的一面。他莫西芬每天20毫克虽然能起到预防乳腺癌的作用，但是同时也可能引起多种副作用，最严重的就是深静脉血栓形成、子宫内膜癌。除此之外，还可能有出汗、失眠、潮红、血凝块等多种不良反应。这些副作用让很多服用他莫昔芬的女性不得不中途停止用药。那么，是否一方面通过降低剂量减轻不良反应，一方面又能不损失其预防的有效性呢？意大利学者的这项研究很好地回答了这个问题，而且这种低剂量他莫昔芬也已成为各大指南的推荐之选。

在新药研发井喷的时代，适当“冷思考”可能是避免“乱花渐欲迷人眼”的有效方式，正如50块钱的他莫昔芬华丽地走出了一条预防乳腺癌的“康庄大道”。