自噬在马兜铃酸诱导肾小管上皮细胞损伤中的作用

自噬在马兜铃酸诱导肾小管上皮细胞损伤中的作用

马兜铃酸（AA）的肾毒性已得到证实，但并非所有摄入含AA中草药者均出现马兜铃酸肾病（AAN）。中山大学阳晓教授团队承担的国家自然科学基金项目，通过细胞和动物实验，探讨了自噬对AA诱导肾小管上皮细胞损伤的影响以及其在AAN进展中的作用，揭示了自噬适时启动以应对AA介导的肾小管上皮细胞损伤，AA介导肾小管上皮细胞损伤不同阶段自噬水平存在差异，其效应对AAN的发生发展产生不同的影响。

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• 批准号：81073138
• 批准年度：2010年
• 学科分类：中药泌尿与生殖药理（H2815） |
• 项目负责人：阳晓
• 负责人职称：教授
• 依托单位：中山大学
• 资助金额：33万元
• 项目类别：面上项目
• 研究期限：2011年01月01日 至 2013年12月31日
• 中文关键词：自噬；马兜铃酸；肾小管上皮细胞；损伤
• 英文关键词：aristolochic acid；autophagy；aristolochic acid nephropathy；Nrf2；mitochondrial dysfunction

项目摘要

虽然马兜铃酸（AA）的肾毒性已得到证实，但并非所有摄入含AA中草药者均出现马兜铃酸肾病（AAN）。自噬作为多种应激状况下细胞启动的溶酶体依赖性降解途径，具有保护细胞和维持生存的功能。研究发现：低剂量AA刺激后，肾小管上皮细胞出现异常形态的线粒体以及线粒体自噬，自噬现象早于细胞凋亡发生。然而自噬是否能逆转AA介导的细胞损伤并成为决定AAN易感性的内在机制之一目前尚不清楚。研究假设AA作用的剂量、持续时间以及AA诱导细胞损伤后自噬启动的时机和水平是AAN发生和发展与否的重要因素。本项目拟通过细胞和动物实验，探讨自噬对AA诱导肾小管上皮细胞损伤的影响以及其在AAN进展中的作用，试图从细胞自身稳定机制角度揭示AAN易感及发病机制，为早期干预与治疗AAN提供新的思路和靶点；并从中医理论角度，阐明机体遭遇"药毒外邪"侵袭时奋起抗邪的"正气"内涵，为中医"邪正盛衰"病机理论的现代诠释提供依据。

结题摘要

本项目已完成研究计划。研究结果发现：

1. AAI诱导肾小管上皮细胞早期发生自噬，并通过抗凋亡效应在早期细胞损伤中发挥保护作用。AAI诱导的自噬部分由ERK1/2通路所介导。
2. 体内研究证实AAs可诱导小鼠肾小管上皮细胞发生自噬，通过减轻线粒体凋亡，在损伤早期发挥保护作用，但晚期大量自噬性细胞死亡加重了AAI持续诱导的肾脏损伤。
3. AA诱导的急性肾损伤与肾组织Nrf2活性受损相关，BARD可显著减轻由AA诱导的这种急性肾损伤。BARD可能通过激活Nrf2信号通路及上调Nrf2下游靶基因来发挥这种肾脏保护作用。
4. 在大鼠AAN中存在小管上皮细胞凋亡及再生不良，线粒体形态改变及功能异常伴随始终。
5. 体外研究证明AA呈剂量及时间依赖性诱导NRK-52E细胞线粒体损伤、细胞凋亡及增殖障碍。

综上所述，本研究揭示了自噬适时启动以应对AA介导的肾小管上皮细胞损伤，AA介导肾小管上皮细胞损伤不同阶段自噬水平存在差异，其效应对AAN的发生发展产生不同的影响。本项目目前已发表论著3篇，均为SCI收录论文；综述1篇。1篇摘要参加国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病大会（WCN）进行壁报交流， 1篇摘要参加中华肾脏病年会，被评为优秀壁报。已投Toxicology和Apotosis各1篇，目前均处于返修状态。2篇论文正在整理并撰写。

评估说明

国家自然科学基金项目“自噬在马兜铃酸诱导肾小管上皮细胞损伤中的作用”发布于爱科学iikx，并永久归类于相关科学基金导航中，仅供广大科研工作者查询、学习、选题参考。国科金是根据国家发展科学技术的方针、政策和规划，以及科学技术发展方向，面向全国资助基础研究和应用研究，发挥着促进我国基础研究源头创新的作用。国科金的真正价值在于它能否为科学进步和社会发展带来积极的影响。