脑衰老与年龄相关痴呆的发病机制及治疗策略
脑衰老与年龄相关痴呆的发病机制及治疗策略
随着人口老龄化的加剧，脑衰老与年龄相关痴呆已成为全球性健康问题。据统计，目前全球约有6000万痴呆患者，每年新增病例超过1000万。在中国，预计到2035年，60岁以上老年人口将突破4亿，占总人口比例将超过30%。面对这一挑战，中国科学技术大学刘强教授团队等联合在《科学通报》（Science Bulletin）发表综述文章，系统总结了当前在改善与延缓脑衰老及年龄相关痴呆中的最新预防策略与治疗方法。
脑衰老与年龄相关痴呆的生物标记物
年龄相关痴呆的治疗目前仍处在一个艰难困境中：现有为数不多的治疗策略主要是针对轻度认知功能障碍，而对中重度临床症状尚无有效治疗手段，不仅如此，超过90%的轻度认知障碍患者未能被及时诊断，错过了治疗时机。脑衰老及痴呆相关生物标志物的研究已成为早期诊断及开发新药物靶点的重要突破口。文章从年龄相关痴呆病程进展的四个阶段（健康大脑、临床前期、轻度认知障碍期及痴呆期），多层次总结了不同阶段的主要生物标志物，并指出在监测、评价与干预衰老相关认知功能下降与痴呆中的应用价值。需要注意的是，痴呆的发生、发展为连续的整体，生物标志物及病理改变与临床症状一样均随疾病的发展呈现动态变化。
脑衰老及年龄相关痴呆的干预靶点与策略
尽管至今对脑衰老及年龄相关痴呆尚无特效的治疗措施，但现有的证据表明，脑衰老和系统性衰老一样，具有可塑性和可修正性。本节主要从基因组与表观遗传修饰、蛋白质稳态、细胞器功能、细胞与器官功能及对机体整体调控几个层次回顾与分析了当前治疗与预防脑衰老及年龄相关痴呆的主要措施与研究进展，强调了多模式干预策略在延长健康寿命，特别是维持老年人正常认知水平中的意义。
基因组与表观基因组水平调节
基因组功能的稳定是维持细胞与组织器官正常生理活动的基础。大量的证据提示基因组不稳定及表观遗传信息的紊乱是导致脑衰老及痴呆的重要原因。靶向调控端粒酶活性、改善DNA损伤修复与维持DNA甲基化、组蛋白乙酰化及非编码RNA等表观遗传信息稳定是未来预防与治疗年龄相关痴呆的重要策略，但当前的研究成果仅限于基础或临床前研究，其安全和有效性仍有待大量的临床数据支撑。
蛋白质异常聚集的调节
大脑中蛋白质异常聚集是引起包括阿尔茨海默病（主要是Aβ和Tau蛋白聚集）、帕金森病（主要是α-突触核蛋白）等多种类型痴呆的病理生理特征。靶向清除或减轻异常蛋白的聚集已成为防治年龄相关痴呆的关键措施之一。本部分主要聚焦于Aβ和Tau蛋白、α-突触核蛋白和TDP-43的最新临床和临床前研究成果，同时讨论了当前靶向蛋白质异常聚集药物开发及临床应用中存在的困境。
细胞器水平调节
神经细胞的能量供应及异常物质清除依赖于正常的细胞器功能，细胞器稳态失衡是神经元功能障碍及神经退行性疾病的关键生物学基础，通过对线粒体功能障碍及氧化应激、营养感知失衡、内质网应激及溶酶体功能障碍等相关药物靶点调控在防治年龄相关痴呆中至关重要。
细胞水平调节
长期的基因组转录与翻译功能异常及细胞器稳态失衡不能得以有效修复会导致大脑中神经细胞、细胞通讯及重要组织结构功能的改变。功能异常的细胞会进一步损害临近正常细胞的生理状态，加速神经退行性疾病的发展。通过对衰老细胞、神经炎症与递质的调节，维持神经干细胞与血脑及血脑脊液屏障的功能稳定是目前脑衰及年龄相关痴呆防治研究中最为活跃的领域之一。
器官与整体水平调节
脑衰老及年龄相关痴呆涉及到复杂的病理生理过程，不仅包括神经系统细胞分子功能的异常改变，其他器官功能的变化也会对神经系统功能产生显著的影响。近年来大量以单一靶点为基础的干预措施在临床治疗痴呆中均没有达到预期效果，也在一定程度上表明脑衰老及痴呆的预防与治疗可能需要对不同发病机制进行协同干预。目前以热量限制、运动、血液置换及肠道菌群调控等为代表的系统性干预措施在痴呆的治疗中均发挥了积极的作用。
展望
在未来很长一段时间，防治年龄相关痴呆是我们实现“健康老年，健康大脑”这一目标的主要工作方向。随着多组学及高分辨显微技术等新兴方法在衰老研究中的应用，脑衰老及年龄相关痴呆的生物标志物与分子机制研究都取得了令人振奋的进展，这为实施 “早预防”、“早发现”及“联合治疗”的多模式干预策略提供了可能。可以肯定的是，这些研究成果及理论创新将会极大推动各种类型痴呆的临床治疗效果，未来在延长人类寿命的同时，也将能够获得更健康的大脑。
该研究得到了基金委、科技部和中国科学院的基金资助。