靶点B7-H3:从基础研究到临床转化的进展汇总

靶点B7-H3:从基础研究到临床转化的进展汇总

B7-H3是一种在肿瘤细胞中高表达的多功能免疫检查点分子，其在正常细胞中低表达或不表达，与癌症预后密切相关。近年来，针对B7-H3的免疫治疗研究取得了重要进展，包括单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等多种治疗策略。本文将从基础研究到临床转化，全面介绍B7-H3靶点的最新研究进展。

引言

癌细胞突变可引发抗肿瘤免疫反应，但肿瘤细胞会利用免疫系统逃避攻击。免疫检查点分子可通过共抑制或共刺激信号调节免疫反应。T细胞通过识别肿瘤特异性抗原和共刺激分子发挥抗肿瘤免疫作用，而B7家族成员是重要的共刺激或共抑制分子，其表达与肿瘤发生发展相关。B7-H3是多功能免疫检查点分子，在肿瘤细胞中高表达，在正常细胞中低表达或不表达，其表达与癌症预后相关。在免疫治疗中具有潜在价值，是一个值得深入研究的靶点。

B7-H3的概述

B7家族成员根据对T细胞的作用分为共刺激蛋白、共抑制蛋白和具有双重功能的蛋白。B7-H3属于共刺激/共抑制蛋白，具有双向免疫调节作用。

B7-H3是一种免疫调节检查点糖蛋白，有2Ig和4Ig两种异构体，是I型跨膜蛋白，包含胞外域、跨膜域和短胞内域。

B7-H3在正常组织中表达较低，在大多数恶性肿瘤中异常高表达，其表达定位与预后相关，还存在可溶性形式(sB7-H3)和在细胞外囊泡中的表达形式。

图2 B7-H3在癌组织中的表达

B7-H3对T细胞和NK细胞具有抑制作用，可促进巨噬细胞极化，影响树突状细胞功能，从而调节抗肿瘤免疫反应。此外，B7-H3参与肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移、代谢调节和凋亡逃避，还与肿瘤血管生成和治疗抵抗有关。

B7-H3在人类细胞上的受体尚未明确，TLT-2、IL-20RA和AAMP是可能的候选受体，但目前证据主要表明它们的相互作用，受体-配体结合及结合后效应有待进一步证实。

图3 B7-H3与受体的相互作用和功能

miRNA通过与B7-H3基因的3’UTR区域结合调节基因表达，参与B7-H3的转录后调控，在多种癌症中发挥重要作用。异常的miRNA表达可能导致B7-H3过表达和癌症免疫逃逸。

B7-H3在癌症中的作用机制和角色

B7-H3通过激活JAK2/STAT3等通路促进肿瘤细胞增殖，影响糖酵解，诱导上皮-间质转化，增强肿瘤细胞的迁移、侵袭和转移能力。

B7-H3在肿瘤微环境中影响多种免疫细胞，如增加免疫抑制细胞、促进巨噬细胞极化、抑制T细胞等，同时促进血管生成和细胞外基质重塑，营造免疫抑制环境。

图6 靶向B7-H3的免疫治疗策略

B7-H3在癌症免疫治疗中的应用

针对B7-H3的单克隆抗体在多种癌症治疗中显示出一定疗效，如在卵巢癌、非小细胞肺癌等临床试验中，与其他药物联合使用时表现出一定的治疗效果，但也存在副作用。

双特异性抗体如obrindatamab通过同时结合CD3和B7-H3，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，刺激T细胞产生IL-2、TNF-α和IFN-γ，减少肿瘤生长并提高免疫缺陷动物的生存率。

CAR-T细胞靶向B7-H3在多种实体瘤的体外和体内实验中显示出高效的肿瘤杀伤能力，但在应用时面临一些挑战，如肿瘤微环境的抑制和抗原异质性等。

纳米抗体适用于CAR-T疗法的开发，基于纳米抗体的CAR-T细胞靶向B7-H3在治疗多种实体瘤中显示出高效的抗肿瘤活性，如在神经母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌和肺癌等肿瘤治疗中的研究。

针对B7-H3的ADC在胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌等细胞系和动物模型中显示出有效的杀伤能力，但患者可能会产生耐药性，需要进一步研究其耐药机制。

针对B7-H3的ADCC研究显示，一些抗体能够激活ADCC，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，如在乳腺癌、肺癌、白血病等细胞中的研究。

小分子抑制剂可以针对癌症信号通路中的关键分子发挥作用，具有多种优势，如口服方便、组织穿透性好等，但目前尚无针对B7-H3的小分子抑制剂进入临床试验阶段，需要进一步研究其开发潜力。

放射免疫治疗通过将放射性核素与肿瘤靶向抗体结合，产生辐射诱导的细胞毒性，如omburtamab在I期试验中用于治疗转移性中枢神经系统神经母细胞瘤和腹膜癌等，显示出一定的安全性，但在治疗其他实体瘤时，放射毒性的控制仍是一个重要问题。

B7-H3在不同癌症中的研究进展

肝细胞癌(HCC)：B7-H3在HCC中高表达，与肿瘤进展和不良预后相关，可作为诊断和预后标志物，血清sB7-H3检测有一定价值。

胰腺腺癌(PAC)：PAC患者标本中B7-H3阳性率高，与肿瘤分化、侵袭转移和预后相关，可降低化疗药物敏感性。

胃癌(GC)：GC中B7-H3表达与肿瘤分期、淋巴结转移等相关，可促进肿瘤细胞迁移、侵袭和耐药，影响肿瘤微环境免疫细胞功能。

结直肠癌(CRC)：B7-H3在CRC中表达与化疗耐药和疾病进展相关，其表达受多种因素调控，可促进肿瘤细胞增殖、代谢和转移，影响免疫细胞功能。

宫颈癌(CC)：CC中B7-H3表达与肿瘤大小、浸润深度等相关，可抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞增殖和耐药，与预后不良相关。虽然临床前研究显示抗B7-H3治疗有潜力，但目前尚未进入临床阶段。

子宫内膜癌(EC)：EC中B7-H3在浆液性组织中高表达，与不良预后相关。Ifanatamab deruxtecan在临床前和初步临床试验中表现出抗增殖活性和一定疗效。

卵巢癌(OC)：OC中B7-H3主要表达于基质细胞，与肿瘤免疫抑制、代谢和耐药相关，可促进肿瘤进展。

乳腺癌(BC)：B7-H3在不同亚型BC中异常表达，与肿瘤进展、免疫逃避和治疗抵抗相关，可作为预后标志物。抗B7-H3治疗在临床前研究中显示出增强抗肿瘤效果和提高化疗敏感性的作用，部分已进入临床试验。

肾细胞癌(RCC)：RCC中B7-H3主要表达于肿瘤血管内皮细胞，与肿瘤进展、预后和免疫逃避相关。

前列腺癌(PC)：PC中B7-H3基因和蛋白表达上调，与肿瘤进展、转移和不良预后相关。抗B7-H3单抗和ADC在临床试验中表现出良好的安全性和初步疗效。

肺癌：B7-H3在小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中均有表达，与肿瘤免疫微环境、侵袭转移和预后相关，可影响肿瘤细胞代谢。

神经母细胞瘤：神经母细胞瘤中B7-H3表达与肿瘤增殖、侵袭和预后相关，可抑制NK细胞活性。

黑色素瘤：黑色素瘤中B7-H3表达与疾病进展和免疫逃避相关，可促进肿瘤细胞侵袭和耐药。