慢阻肺病的精准治疗：靶向2型炎症和上皮源性警报素
慢阻肺病的精准治疗：靶向2型炎症和上皮源性警报素
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是一种复杂的异质性疾病。近年来，随着对慢阻肺病炎症机制的深入探索，研究发现有20%-40%的慢阻肺病患者为以嗜酸性粒细胞升高为特征的2型炎症内型，其免疫细胞和细胞因子在慢阻肺病炎症发生发展中发挥关键作用，因此成为备受关注的治疗靶点。发表于《欧洲内科杂志》的新近综述总结了相关研究进展，为临床慢阻肺病诊疗提供了参考。
2型炎症通路和上皮源性警报素的重要作用
不论潜在疾病机制如何，慢阻肺病的关键特征是气道和肺实质的慢性炎症，偶尔可伴有全身型炎症。当受到香烟烟雾、空气污染物、细菌、病毒以及氧化应激等刺激后，支气管上皮细胞受损并释放TSLP和IL-33，进而触发下游信号通路。
具体而言，TSLP可结合2型固有淋巴样细胞（ILC2s）、2型辅助性T细胞（Th2）、嗜酸性粒细胞（EOS）、巨噬细胞等免疫细胞上的TSLP受体，IL-33则与不同免疫细胞所表达的致癌抑制因子2（ST2）受体结合，进而激活免疫细胞并促进IL-4、IL-13、IL-5等细胞因子的产生。这些细胞因子亦可激活大量其他免疫细胞，促进慢阻肺病炎症的发生发展，引起小气道重塑、肺泡破坏等病理改变（图1）。
图1 2型炎症通路和上皮源性警报素在慢阻肺病中的作用以及不同生物靶向制剂的作用靶点
靶向2型炎症细胞因子的生物制剂
既往临床研究中验证了靶向2型炎症细胞因子的单克隆抗体在重度哮喘领域的应用效果和前景，这也为慢阻肺病的精准治疗提供了参考。目前，大量临床随机对照研究（RCT）着力于探索或评估生物靶向制剂在以嗜酸性粒细胞升高为特征的2型炎症内型慢阻肺病患者中的疗效，如美泊利单抗（Mepolizumab）、本瑞利珠单抗（Benralizumab）和度普利尤单抗（Dupilumab）。
美泊利单抗
美泊利单抗靶向IL-5，可抑制IL-5与EOS表面受体结合，从而减少EOS的增殖和随后的气道炎症反应。两项Ⅲ期RCT（METREX和METREO）结果显示，相较于安慰剂，美泊利单抗治疗可一定程度降低基线血EOS计数≥150个/μL慢阻肺病患者的年急性加重率（14%-20%），但未能改善患者的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分和慢阻肺病评估测试（CAT）评分。
本瑞利珠单抗
本瑞利珠单抗可与IL-5受体α亚基（IL-5Rα）结合，快速耗尽血液及痰液中的EOS。GALATHEA和TERRANOVA研究结果显示，在血EOS计数≥220个/μL的慢阻肺病患者中，使用本瑞利珠单抗未能减少患者的急性加重。
度普利尤单抗
度普利尤单抗则靶向IL-4和IL-13的共享受体α亚基（IL-4Rα），阻断IL-4和IL-13双信号通路传导，从而抑制2型炎症，其相关研究呈现了更具希望的结果。BOREAS研究探索了度普利尤单抗在血EOS计数≥300个/μL且接受规范三联治疗后仍发生急性加重的慢阻肺病患者中的疗效，结果显示，相较于安慰剂，度普利尤单抗治疗可显著降低年急性加重率达30%，并改善肺功能（12周时第一秒用力呼气容积（FEV1）较基线增加160mL）和疾病症状。值得注意的是，这些获益在基线呼出气一氧化氮（FeNO）≥20ppb患者中更为一致。
NOTUS研究结果则进一步证实了度普利尤单抗的疗效，其研究结果显示，相较于安慰剂，接受度普利尤单抗治疗的慢阻肺病患者（血EOS计数≥300个/μL）在52周内中重度急性加重降低34%。
综合上述研究证据不难看出，相较于靶向IL-4和IL-13的研究结果，靶向IL-5/IL-5Rα的试验结果尚存在争议，这表明慢阻肺病2型炎症的病理机制并不局限于IL-5和EOS的作用，也提示在慢阻肺病中，阻断单一细胞因子（如IL-5）或其主要靶点（如EOS上的IL-5Rα）的临床应用疗效和前景可能不如靶向更广泛的细胞因子（如IL-4和IL-13）。
靶向上皮源性警报素的生物制剂
TSLP和IL-33是上皮源性警报素，其作为2型免疫应答上游调节因子的重要性已得到充分证实。TSLP和IL-33可在慢阻肺病患者气道中过度表达，且与急性加重相关。因此，阻断警报素或其受体可能是治疗慢阻肺病的一种有希望的策略。
Itepekimab是一种靶向阻断IL-33信号传导的抗IL-33单克隆抗体，其Ⅱ期临床研究结果显示，该药可降低既往吸烟且当前未吸烟患者的急性加重率。基于此，目前正在进行Ⅲ期临床试验，以探索其在中重度慢阻肺病患者中的疗效与安全性。
托雷奇单抗（Tozorakimab）对IL-33具有飞摩尔（fM）亲和力，可阻断IL-33信号传导，还可阻止IL-33氧化和上皮功能障碍，相关临床研究正探索其在急性加重慢阻肺病患者中的疗效与安全性。此外，关于抗TSLP单抗（特泽鲁单抗，Tezepelumab）以及抗ST2单抗（艾特利单抗，Astegolimab）的临床试验也正在进行中。
小结
以2型炎症和上皮源性警报素为治疗靶点象征着精准医学在慢阻肺病治疗领域已迈出重要一步。相关研究结果进一步揭示了慢阻肺病的异质性特征，也展现了IL-4Rα单抗等生物靶向制剂在临床治疗中的应用前景。这些精准化、个体化的治疗方法有望改善治疗获益、降低医疗成本，并满足患者尚未得到充分满足的需求，推动慢阻肺病治疗进入靶向治疗新纪元。
注：度普利尤单抗的慢阻肺病适应症暂未在中国获批。
本文原文来自《欧洲内科杂志（European Journal of Internal Medicine）》