NK细胞：在抗击不同疾病中发挥的作用

NK细胞：在抗击不同疾病中发挥的作用

NK细胞，即自然杀伤细胞，是人体免疫系统的重要组成部分，被誉为“免疫狙击手”。它在抗肿瘤、抗病毒、调节免疫等方面发挥着关键作用。随着科学研究的深入，NK细胞在多种疾病治疗中的潜力逐渐被揭示。本文将为您详细介绍NK细胞在不同疾病中的作用机制及其临床应用前景。

NK细胞，即自然杀伤细胞，也可以看做人体免疫狙击手。作为判断机体抗肿瘤和抗病毒感染的指标之一，主要用于防治免疫缺陷病以及实体肿瘤等。自然杀伤细胞是淋巴细胞的一个小亚群，是先天免疫反应的一部分，是免疫监视和免疫调节的关键效应物。NK细胞是免疫系统的第一反应者，具有识别和裂解病毒感染、应激或癌细胞的内在能力，而无需事先致敏或抗原呈递。

NK细胞的作用机制

NK细胞不像T细胞那样在靶细胞上寻找一种独特的抗原，而是识别恶性细胞的表达模式，这种广泛的认识使NK细胞能够优先杀死肿瘤细胞而不是健康组织。

NK细胞是抗肿瘤反应的关键效应器，主要通过以下途径发挥抗肿瘤反应：

（1）NK细胞是免疫系统的第一反应者，可以直接识别和裂解肿瘤细胞。

（2）NK细胞表达CD16，该受体结合抗体并触发抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。这种反应有助于许多基于抗体的癌症治疗的功效。

（3）NK细胞还分泌趋化因子和细胞因子来募集和协调其他免疫细胞(如T细胞和树突细胞(DC))在肿瘤微环境或感染部位的反应，并引发适应性免疫对更好的病毒或肿瘤控制的反应。

NK细胞在抗击不同疾病中的作用

NK细胞可以减轻或增强人类多种疾病的严重程度，根据不同的作用机制，科研人员正在开发针对不同疾病的基于NK细胞的治疗方案。

1. NK细胞与癌症

哈佛医学院皮肤科和癌症研究中心发表在《免疫学》杂志的一项研究成果显示，NK细胞可以控制肿瘤的转移和生长，还可以降低癌症患者复发的风险。科学家发现，如果成年人的NK细胞活性较低，患癌症的风险就会增加。

NK细胞直面肝癌，具有较高的疾病控制率，目前肝癌的主要治疗手段为手术切除，由于患者确诊时大多已处于中晚期，预后较差，有时会采用放射治疗和介入治疗。对部分不适合手术的患者，只能采用保守治疗，效果并不理想。

据研究发现，在原发性肝癌组织中，NK细胞数量明显比其它正常组织中要低，且NK细胞的活性显著降低，而体外培养的NK细胞对肝癌细胞表现出明显的杀伤作用。因此，NK细胞免疫疗法在治疗肝癌拥有潜在应用价值。

发表在《现代肿瘤学杂志》上的一项前瞻性研究中，中国研究团队对2016 年2月~2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗，向患者体内注射了在体外增殖的高活性NK细胞，并对患者病情进行了追踪观察和检测。

研究结果表明，在经过NK细胞治疗后，所有患者的客观缓解率为14.3%，疾病控制率达71.4%。并且从疗效来看，接受疗程多的患者疗效优于接受疗程数少的患者。在治疗前后，患者均无不良反应出现，充分说明NK细胞治疗的安全性和有效性。

2. NK细胞与病毒感染

在《科学转化医学》杂志上发表的一项题为“Natural Killer cells for antiviral therapy”的文章中，证实了NK细胞可防御多种不同的病毒，如登革热病毒、呼吸道合胞病毒、西尼罗河病毒、流感病毒和日本脑炎病毒。

NK细胞可以抑制HIV的复制并破坏感染该病毒的细胞。NK细胞还可以通过产生IFN-γ等细胞因子来减少病毒在体内的传播。然而，在HIV-1感染过程中，会产生一种名为Nef（负调节因子）的蛋白质，它可以帮助病毒感染的细胞逃避NK细胞的检测。在这种感染过程中，NK细胞上的激活受体减少，而抑制性受体显著增加。此外，NK细胞疗法可用于对标准治疗无反应的HIV患者。

3. NK细胞与糖尿病

在一篇题为“Targeting natural killer cell reactivity by employing antibody to NKp46: implications for type 1 diabetes”研究中，科学家发现NK细胞激活受体NKp46在1型糖尿病的发展中发挥着重要作用。NKp46与胰岛素分泌β细胞表面表达的配体结合，导致这些细胞遭到破坏。

NK细胞和其他免疫细胞会引起称为胰岛的胰腺区域的炎症。研究发现，长期患有糖尿病的患者，NK细胞激活受体的表达和NK细胞的活性降低。科学家还发现，施用阻断NKp46的抗体可以减轻NK细胞在糖尿病发生过程中的作用。

4. NK细胞与自身免疫性疾病

NK细胞的免疫调节作用已在多种自身免疫性疾病中得到研究。例如NK细胞在类风湿性关节炎患者的滑液中积聚，导致关节炎症。滑膜中的NK细胞产生信号分子，例如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受体活化因子配(RANKL)，可增加骨吸收。类风湿性关节炎患者外周血中NK细胞的细胞毒功能受损。

多发性硬化症患者的NK细胞数量较低。在这种疾病中，激活的T细胞会破坏神经纤维周围称为髓磷脂的绝缘层。NK细胞可以通过消除T细胞来控制这种疾病的严重程度。

5. NK细胞与延缓衰老

NK作为先天性免疫细胞，能够直接有效清除病变、衰老细胞，此外还可以活化吞噬细胞，增强清理能力。早在2016年《自然》杂志上曾经发布过一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的文章，该文章报道了以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%，同时能够延迟肿瘤形成，保持组织和器官功能。

上海长征医院、上海交通大学医学院等联合研究团队在行业期刊《免疫学前沿》上发表了一篇题为“Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial”的研究成果。

首次从数据层面证实了自体NK细胞输注能显著缓解T细胞衰老、衰竭，抑制关键成分SASP(衰老相关分泌表型）的有效方法，特别是针对免疫系统，衰老可以通过NK细胞输注让其向更年轻的方向发展。

2023年7月，天津医大总医院的研究团队在疾病神经生物学期刊《神经生物学疾病》上发表了的研究成果指出，作为天然淋巴细胞和免疫防线的第一道防线，自然杀伤（NK）细胞可以迅速感知危险信号并被动员到靶器官，无需启动或抗原呈递。

到达靶器官后，NK细胞通过直接的细胞毒性溶解病毒感染、衰老和肿瘤细胞并通过产生细胞因子来协调局部炎症环境来识别和清除靶细胞。

6. NK细胞与帕金森病

帕金森病又名震颤麻痹，目前认为发病原因与大脑中多巴胺神经元内一种名为α-突触核蛋白（α-Syn）相关。2020年在《美国国家科学院院刊》上，发表过一篇关于“NK细胞清除α-突触核蛋白及NK细胞耗竭加重α-突触核病的研究。NK细胞不仅是攻击“入侵者”的高效“清除剂”，而且对调节、抑制脑组织炎症和异常蛋白质聚集（治疗帕金森症和其他神经退行性疾病）至关重要。

“我们通过实验发现，NK(自然杀伤)细胞可以有效地清除异常的α-SYN，并减少促炎细胞因子IFN-γ的释放，如果没有NK细胞，神经系统很容易受到攻击”，论文作者Jae-Kyung Lee说。

结 语

NK细胞在对抗癌症、疾病、衰老和感染方面发挥着关键作用。随着衰老发生，虽然NK细胞数量有增加，但其细胞毒性和功能反而下降，这也是老年人对病毒感染易感性增加、总体疾病负担增加以及衰老和癌细胞蓄积的主要原因。

因此，监测NK细胞数量、功能和活性的变化可以及时了解机体免疫衰老状态，早期预警衰老相关疾病的发生发展，有助于制定个性化NK细胞功能和活性干预策略，以恢复NK细胞“年轻化”状态，实现延缓衰老、促进健康的最终目的。

总的来说，基于目前报道的临床数据的安全性和有效性，NK细胞疗法的前景可以说是一片光明。