青春痘有救了！多组学特征揭示正常和患病皮肤中痤疮丙酸杆菌的基因组和功能异质性
青春痘有救了！多组学特征揭示正常和患病皮肤中痤疮丙酸杆菌的基因组和功能异质性
近期，中国医学科学院皮肤病研究所姚煦教授团队、复旦大学附属华山医院李巍教授团队及香港城市大学董立新教授团队合作在Cell Host & Microbe（IF=20.6）上发表题为“Multi-omics Signatures Reveal Genomic and Functional Heterogeneity of Cutibacterium acnes in Normal and Diseased Skin.”（多组学特征揭示正常和患病皮肤中痤疮丙酸杆菌的基因组和功能异质性）的研究，利用从健康皮肤、湿疹（AD）和痤疮患者皮肤分离的痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes, C. acnes）菌株进行了全基因组测序、转录组测序、代谢组测序以及功能研究，首次从单菌株层面揭示了C. acnes的基因和功能异质性。
肌肤微生态（skin microbiome）是一个复杂的生态系统，由分布在皮肤表面和毛囊皮脂腺的微生物群落组成，它们参与皮肤稳态的维持，也参与许多皮肤疾病的形成和发展。痤疮丙酸杆菌（C. acnes）是青春期以来人类皮肤微生物群中最丰富的细菌，C. acnes通过增强皮肤屏障功能，调节皮肤pH值，抵抗金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植，并且参与调节先天和适应性免疫，在皮肤稳态中发挥重要作用。
然而，C. acnes最为人所知的特性是它在寻常性痤疮（简称“痤疮”）中的致病作用。C. acnes在青春期前数量相对较少，在青春期皮脂腺成熟后成为最主要的皮肤共生细菌，利用皮脂衍生的三酰甘油作为主要能量来源，分泌短链脂肪酸（SCFAs），主要是丙酸盐，形成皮肤表面的酸性环境，病理过程仍有待阐明。此外，C. acnes也被认为在特应性皮炎（AD，又称湿疹）中起作用。C. acnes在健康皮肤中表现出亚种和菌株水平的异质性，这可能是其有益功能所必需的。值得注意的是，某些菌株可促进AD患者的皮肤炎症和/或破坏屏障功能，这表明菌株水平的异质性对微生物的功能很重要。据报道，健康皮肤的C. acnes诱导外周血单核细胞产生IL-10，而痤疮皮肤C. acnes诱导干扰素-γ和IL-17的表达。然而，C. acnes在健康和患病皮肤不同部位的多样性和功能尚未得到详细研究。
（机理模式图，图源自Cell Host & Microbe）
研究团队从健康人、AD和痤疮患者的面部、肘窝、前臂和足底部位分离培养了1234株C. acnes菌株并获得了其基因组，发现健康皮肤和湿疹皮肤的C. acnes亚群多样性更高，且分别具有优势亚群；痤疮患者各部位的C. acnes亚群多样性降低，其优势亚群与既往报道的痤疮毒力亚群一致。此外，研究团队还发现个体和皮肤部位是影响C. acnes基因组异质性的主要因素。C. acnes具有开放性泛基因组，能量代谢、氨基酸代谢通路在AD和痤疮来源的C. acnes附属基因组中差异富集。
通过C. acnes基因组与公共数据库中的C. acnes和表皮葡萄球菌（S. epidermidis）基因组的整合分析，研究团队发现，C. acnes与S. epidermidis在多种代谢相关模块上存在明显的差异，包括脂肪酸合成及能量代谢等。C. acnes基因组的可移动遗传元件、毒力因子和耐药基因均明显减少，提示C. acnes基因组更稳定，携带更少的抗性基因。
研究团队还发现基因组异质性低的个体中，C. acnes的水平基因转移（HGT）显著减少，附属基因组中代谢相关基因的水平转移可能有助于C. acnes适应不同的生态位。C. acnes附属基因组与核心基因组相比，正向选择基因数量显著增加。正向选择压力在特定生态位（湿疹患者的肘窝和痤疮患者的面部）显著增高，且具有与部位相适应的代谢基因差异富集。水平基因转移和选择压力共同塑造了不同疾病、不同个体以及不同皮肤部位的基因组特征。
为了在菌株水平上表征基因表达和生物学特性，研究团队从每个个体和皮肤部位随机选择1株C. acnes菌株进行转录组、代谢组分析，数据显示了疾病、个体皮肤部位对C. acnes基因表达的影响。脂质利用相关基因在湿疹患者来源C. acnes转录组中低表达，痤疮患者来源的C. acnes具有更活跃的能量代谢途径，并相对缺乏抗氧化应激相关基因的表达。高皮脂环境（high-sebum concentrations）培养下的C. acnes具有独特的转录组特征，增加了C. acnes对角质形成细胞的毒性及促炎效应。此外，湿疹和痤疮来源的C. acnes代谢组的比较揭示了C. acnes在不同皮肤状态下脂质利用模式的差异；湿疹来源的C. acnes代谢组中肌肽水平显著增高，并可以缓解湿疹模型小鼠的皮肤炎症，降低炎症因子的表达。这些结果表明，适当的皮脂浓度和C. acnes的富集可能是其保护作用的先决条件。
综上所述，研究团队通过全基因组、代谢组和转录组整合分析以及体内外实验，揭示了遗传多样性、生态位和基因表达模式在塑造C. acnes菌株水平功能差异中的复杂相互作用。通过深入地了解宿主和皮肤微生物群之间的复杂关系，有望能找到增强皮肤健康和改善皮肤病管理的靶点，也为将来探索C. acnes的临床应用奠定了基础。
相关文献
Yu T, Xu X, Liu Y, et al. Multi-omics signatures reveal genomic and functional heterogeneity of Cutibacterium acnes in normal and diseased skin[J]. Cell Host & Microbe, 2024.
（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38936370/）