峰回路转：阿尔茨海默病治疗的新希望---胆碱能药物的复兴

峰回路转：阿尔茨海默病治疗的新希望---胆碱能药物的复兴

阿尔茨海默病治疗领域迎来新希望。近年来，胆碱能系统重新引起了科学界的兴趣。有证据表明，更有效地刺激胆碱能系统可能也有助于减缓神经退行性病变。

三十年河东，三十年河西。最早的阿尔茨海默病药物胆碱酯酶抑制剂似乎早已掀不起什么波澜。但是被寄予厚望的阿尔茨海默病疾病修饰药物目前表现差强人意。对于患者及其家属来说，疾病修饰治疗和对症治疗的区别可能更多是学术上的。

长期以来，胆碱酯酶抑制剂是阿尔茨海默病治疗中的重要角色，他们的作用虽然有限，但是客观存在，疗效可以贯穿阿尔茨海默病全程，也就是轻、中、重度阿尔茨海默病患者都可获益。

在20世纪90年代阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提出之前，胆碱能假说为阿尔茨海默病的病因提供了重要线索。胆碱能神经元集中在前脑基底，广泛投射到大脑皮层和海马体，释放神经递质乙酰胆碱，对学习、信息处理和记忆至关重要。20世纪70年代和80年代的研究发现，这些神经元在疾病早期急剧减少，并与认知衰退密切相关。这些发现促进了胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐和利斯的明）的开发，这些药物通过增加乙酰胆碱水平，成为阿尔茨海默病治疗的主要手段。这些药物广泛使用且对改善认知有一定帮助，但它们并未被认为能够减缓神经退行性病变的进程。此外，由于乙酰胆碱影响多种身体功能，胆碱酯酶抑制剂还伴随着一系列胃肠道和心血管副作用，限制了其剂量和疗效的发挥。。

（胆碱酯酶抑制剂的四大金刚）

如今，胆碱能神经元的丧失更多被视为阿尔茨海默病的结果而非原因。然而，一些研究胆碱能通路的科学家从未停止寻找更有效、副作用更少的药物，以减轻阿尔茨海默病和其他中枢神经系统疾病的行为和认知症状。经过多年的沉寂，一些新药终于进入了研发的后期阶段。

例如，去年，在20世纪90年代开发的胆碱能激动剂占诺美林（Xanomeline）与副作用阻断剂Trospium Chloride的联合剂型被获批用于治疗精神分裂症。这种组合药物（商品名Cobenfy，下图）目前正在阿尔茨海默病伴精神症状患者中进行测试。另一种实验性药物VU319，旨在改善阿尔茨海默病和精神分裂症的认知功能，已于2024年成功完成一期临床试验，并正在进一步临床试验中。VU319属于M1毒蕈碱乙酰胆碱受体正向变构调节剂（M1 PAMs），比现有的胆碱能药物更具选择性，有可能带来更好的治疗效果和更少的副作用。

近年来，胆碱能系统重新引起了科学界的兴趣。有证据表明，更有效地刺激胆碱能系统可能也有助于减缓神经退行性病变。Emory大学的Allan Levey博士也对胆碱能药物的复兴感到兴奋。他指出，尽管制药公司早就认识到M1受体的潜力，但合成选择性靶向这些受体的药物工具一直滞后。胆碱酯酶抑制剂的局限性（临床效果有限且副作用大）也削弱了研究热情。随着淀粉样蛋白假说的兴起，研究重点转向了具有抗淀粉样蛋白活性的疗法，但这些疗法的效果同样有限，且伴随着严重的副作用，如脑肿胀和出血。

Levey博士回忆道，20世纪90年代他参与了一项Xanomeline的随机临床试验，发现一些患者和家属在停药时感到非常失落，因为他们在服药期间感觉良好。尽管Xanomeline因副作用问题未能在阿尔茨海默病领域继续发展，但Levey博士认为，与抗淀粉样蛋白药物的副作用相比，这些副作用似乎不那么严重。

对症治疗 vs 疾病修饰治疗

即使新的胆碱能药物只能带来症状改善，这也是一个重要的进步。对于患者及其家属来说，疾病修饰治疗和对症治疗的区别可能更多是学术上的。比如帕金森病，对症药物可极大地改善了患者的生活质量。Levey博士强调，安全且能有效缓解行为症状的胆碱能药物将是一个重大突破。目前广泛用于控制阿尔茨海默病患者精神病症状的第二代抗精神病药物效果有限，且伴随着镇静、跌倒等副作用，甚至可能危及生命。新的胆碱能药物为阿尔茨海默病和其他神经系统疾病的治疗带来了新的希望。