【中外专家指南共识】烟雾病及其综合征的特征、诊断与治疗
【中外专家指南共识】烟雾病及其综合征的特征、诊断与治疗
烟雾病（Moyamoya Disease，MMD）是一种罕见的脑血管疾病，主要特征是双侧颈内动脉末端的慢性进行性狭窄，进而导致异常血管网的形成。这种疾病在亚洲，尤其是日本的发病率远高于其他地区。本文将从流行病学特征、诊断标准和治疗方法等多个方面，为您全面解析烟雾病这一神秘疾病。
烟雾病的定义和特征
烟雾病（Moyamoya Disease，MMD）在日本被认为是一种难治性疾病。MMD于1957年首次以双侧颈内动脉(ICAs)发育不良被报道，直到20世纪60年代，MMD作为一个独立的疾病实体被确立。
MMD的特征是双侧ICAs末端的慢性进行性狭窄，进而导致异常血管网的形成，并成为大脑底部的侧支通路。随着双侧ICAs狭窄性改变，烟雾血管最终退行，整个大脑半球由颈外动脉和椎基底动脉系统灌注。
烟雾病的患病率和致死率高，可导致认知功能障碍、短暂性脑缺血发作、脑卒中、癫痫和头痛等，其中较常见的是脑缺血，表现为短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能障碍或脑梗死。
流行病学特征
Suzuki 和 Takaku 于1969年首次发表了“烟雾病”一词。1970年代，日本厚生省组织了烟雾病研究委员会(RCMD)，该研究小组于1978年首次制定了烟雾病的诊断指南，此后美国、日本、中国等多个国家纷纷制定专家共识或指南，共同揭示了烟雾病的流传病学及遗传学特性。
患病率——烟雾病为何“偏爱”亚洲人?
根据美国心脏协会(AHA)和美国中风协会(ASA)于2023年共同发表的科学声明，烟雾病的发病率具有明显的地域性和种族特征，在亚洲，尤其是日本的发病率远高于欧洲、美洲、非洲和拉丁美洲等。
在日本，研究表明发病率为0.35-0.94/10万，患病率为3.16/10万。日本进行的2次全国范围内流行病学调查显示，患病率和发病率分别增加至6.03/10万和0.54/10万。在日本的2项大型研究中，男性的发病高峰年龄为10-14岁，而女性为20-24岁。
而在美国，2002年-2008年间全国住院患者样本显示，发病率为0.57/10万。在种族群体中，亚洲血统，尤其是来自日本的患病率和发病率较高。烟雾病在白人女性中更为常见，且低收入患者、城市生活患者、女性、18-44岁患者、亚洲/太平洋岛民的发病率更高。
遗传特征——12%的家族遗传率
高达12%的烟雾病患者有家族史，表明烟雾病具有很强的遗传成分。《烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识(2024版)》中也指出，同卵双胞胎共同患病的概率更高，且烟雾病患者的后代患病风险是一般人群的34倍。
1999年日本一项研究显示，3p24.2-26是烟雾病相关的基因位点。此外，6q25、8q23、12p12和17q25基因位点也已被证实与家族性烟雾病相关。值得注意的是，相关的17q25等位基因在亚洲人群中更为常见，但在白种人群中未检测到。
近年来，以环指蛋白213(RNF213)突变的研究较为深入，RNF213是MMD的易感基因，而RNF213 R4810K是东亚人的主要创始变异，尤其在日本人和韩国人中，而非R4810K变异会增加非东亚和某些中国人群患烟雾病的风险。
尽管烟雾病的遗传模式尚不清楚，但有数据表明它很可能是常染色体显性遗传。同时，烟雾病的遗产主要是母系，受影响的母亲更经常产生女性后代，这解释了该疾病的女性优势。受影响的双胞胎>兄弟姐妹>母亲>父亲。相比之下，白人的家族性事件很少见。
烟雾病综合征——当烟雾病合并其他病变
根据日本厚生烟雾病研究委员会(RCMD)于2021年发布的烟雾病诊断标准，当患者在脑血管造影中符合烟雾病的诊断标准但有其他合并症时，该疾病被定义为“类烟雾病”，并与没有任何合并症的烟雾病区分开来。类烟雾病通常也被称为烟雾病综合征。1987年修订版列出了可能导致烟雾病综合征的特定疾病，该合并症列表迄今为止几乎没有变化。
- 自身免疫性疾病(SLE、抗磷脂综合征、结节性多动脉炎、干燥综合征等)
- 脑膜炎
- 脑肿瘤
- 唐氏综合症
- 1 型神经纤维瘤病
- 头部照射后的脑血管病变
而在AHA/ASA发布的声明中，还增加了镰状细胞病，主要存在于非洲裔人口较多的西方国家。需要注意的是，最近的RCMD指南排除了动脉粥样硬化、甲状腺功能亢进和头部外伤，但在这方面没有普遍的共识。
诊断标准
烟雾病的准确诊断及评估对于患者的治疗和预后至关重要。随着医学影像技术的进步和对疾病更深入的理解，烟雾病和烟雾病综合征的评估方案及诊断标准均取得了新的进展和共识。
症状评估——头痛、脑缺血……
AHA/ASA声明指出，烟雾病及其综合征的主要症状可分为缺血和出血事件、其他神经系统表现、相关疾病的症状。较为常见的是缺血性和出血性中风。缺血通常累及前循环，其中交界区常受到影响，原因包括灌注不足、血栓栓塞和综合机制;出血常表现为颅内或脑室内模式，这可能与烟雾病侧支的假性动脉瘤有关。烟雾病血管病变也可能并发Willis 环动脉瘤的形成和破裂，一些患者表现为蛛网膜下腔出血。
此外，头痛非常普遍，常表现为偏头痛样特征，但症状可能类似于其他头痛亚型。烟雾病也可能与先天性和自身免疫综合征等其他疾病有关。
影像学检查——“金标准”DSA
数字减影血管造影(DSA)被认为是诊断烟雾病的“金标准”。RCMD目前的建议还包括在某些情况下使用MRI和MRA。
DSA必要的影像表现包括：
- 以颅内颈内动脉末端部分为中心的动脉狭窄或闭塞。
- 动脉期闭塞性或狭窄病变附近的烟雾病血管(异常血管网络)。
- 单侧和双侧受累均满足诊断标准。
而当在MRI和MRA上发现以下特征时，即可诊断为烟雾病：
- 颅内颈内动脉末端部分狭窄或闭塞。
- T2 加权MRI显示颈内动脉末端部分和大脑中动脉水平部分双侧外径减小。
- MRA上基底神经节和/或脑室周围白质的血管网络异常。
Suzuki分期——评估烟雾病的严重程度
Ⅰ期：颈动脉分叉变窄。
II期：烟雾病血管病变的开始(扩张的大脑大动脉和轻微的烟雾病血管网络)。
III期：烟雾病血管病变加剧(大脑中动脉和前动脉消失，以及厚而明显的烟雾病血管)。
IV期：小化的烟雾病血管病变(大脑后动脉消失和单个烟雾病血管变窄)。
Ⅴ期：烟雾病血管病变的减少(颈内动脉系统起源的主要脑动脉消失，烟雾病血管进一步小化，颈外动脉系统的侧支通路增加)。
VI期：烟雾病血管病变消失(烟雾病血管消失，脑血流仅来自颈外动脉和椎基底动脉系统)。
治疗方法
烟雾病的手术治疗包括直接血运重建、间接血运重建或联合血运重建。颞浅动脉-大脑中动脉吻合术代表直接血运重建手术。间接血运重建手术包括脑动脉、 脑硬膜、脑肌、多孔手术或这些手术的组合。 血运重建术可改善脑血流动力学，改善TIAS的严重程度和频率，降低脑梗死的风险，改善术后ADL和神经认知功能的远期预后。
对于成人患者，直接血运重建或联合血运重建是必要的。联合血运重建提供了更宽的缺血脑区，对成人烟雾病患者的手术效果更好。在儿童患者中，血运重建术已被报道可改善临床结果。
一项随机对照试验研究了血运重建术(双侧直接搭桥)与药物治疗对出血性烟雾病的治疗，并证明手术后再出血减少(2.7% vs7.6%;P = 0.04)。缺血性烟雾病的总体证据反映在 AHA/ASA 2021 年指南的 2a 类证据 C 级限制数据推荐中，该指南指出血运重建术(直接或间接)可能有益于预防缺血性卒中或短暂性脑缺血发作。在与可识别的烟雾病侧支血管假性动脉瘤相关的出血情况下，血管内治疗可以成功地用于动脉瘤闭塞，通常是通过远端载瘤血管闭塞。
围手术期应充分控制血压、补液、维持正常碳酸血症和必要的抗血小板治疗，以避免手术和非手术的缺血性并发症。因此，建议在术后早期评估脑血流动力学，以区分术后缺血和过度灌注。
治疗总结
- 有症状的烟雾病患者应转诊考虑血运重建治疗。
- AHA/ASA指南对有症状烟雾病成年患者的手术血运重建提供了足够的证据和2a类建议。
- 术中麻醉管理应确保维持正常血压(相对于患者的基线血压)、正常碳酸血症和正常血容量，以降低术中缺血事件的风险。
- 脑高灌注综合征(CHS)是一种与直接和联合旁路相关的术后疾病，需要及时识别和管理。
- 对于缺血性烟雾病，不建议使用支架或血管成形术进行血管内治疗。
参考资料
- Kuroda S, Fujimura M, Takahashi J et al.Research Committee on Moyamoya Disease (Spontaneous Occlusion of Circle of Willis) of the Ministry of Health, Labor, and Welfare, Japan. Diagnostic Criteria for Moyamoya Disease - 2021 Revised Version. Neurol Med Chir (Tokyo). 2022.
- Gonzalez NR, Amin-Hanjani S, Bang OY et al. Adult Moyamoya Disease and Syndrome: Current Perspectives and Future Directions: A Scientific Statement From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2023.
- 烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识(2024版)