肠道菌群与人体健康的关系：从基础研究到临床应用

肠道菌群与人体健康的关系：从基础研究到临床应用

人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，其中超过99%都是细菌，被称为肠道菌群。肠道菌群不仅参与营养吸收、激素合成与代谢等生理过程，还与多种疾病的发生发展密切相关。本文将详细探讨肠道菌群与人体各系统疾病的关系，以及菌群移植等新兴治疗方法在疾病治疗中的应用。

人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，其中超过99%都是细菌，被称为肠道菌群。肠道堪称身体最劳累的器官——每天不停地消化、吸收食物，以提供足够的养分。而它的功能还远不止此——它还是人体内最大的微生态系统，约有400多种菌群，100兆的细菌生活其中。此外，肠道还是人体最大的免疫器官，掌管着人体70%以上的免疫功能，成为维护人体健康的天然屏障。人体胃肠道不同部位的微生态有着不同的构成和功能，受多种因素如年龄、性别、种族和饮食结构等影响。

通过动物实验、流行病学分析、临床对照实验等方法，科学家也明确了肠道的功能和健康，非常容易受到各种各样因素的直接影响。肠道菌群可参与机体的营养吸收、激素合成与代谢、免疫应答调节与稳定等多种生理过程，因此肠道菌群的失调不仅会影响消化系统，还会导致其他系统疾病的发生，肠道菌群对很多疾病的发生具有重要影响。

神经系统

神经系统主要由中枢神经系统与周围神经系统组成。目前有文献报道的与肠道菌群相关的本系统疾病主要有：自闭症、抑郁症、精神分裂症、神经性厌食症、多发性硬化症、癫痫、帕金森。大量临床研究报道益生菌能减轻自闭症、抑郁症及其他神经系统疾病的症状。

• 抑郁症

与具体菌株或菌种的关系：124名志愿者口服乳杆菌和双歧乳杆菌与对照组相比，焦虑情绪和行为明显减少。此外，有动物研究发现，小鼠口服酸杆菌和空肠弯曲杆菌后表现出焦虑行为。

• 自闭症

自闭症儿童粪便样本中大量存在的梭状芽胞杆菌属中至少有10余种菌种[4-6]，与正常人相比，自闭症患者粪便中的拟杆菌与厚壁菌增多，另外，双歧杆菌、乳酸菌、萨特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及产碱杆菌等共生菌均有所增加。

• 精神分裂症

精神分裂症患者口咽部子囊菌门、乳酸菌门（乳酸杆菌、双歧杆菌）较正常人群更加丰富。

• 神经性厌食症

神经性厌食症患者粪菌中的拟球梭菌、链球菌及脆弱拟杆菌较同年龄段的正常人明显减少；乳杆菌的检出率较正常人也明显下降。

• 多发性硬化症

多发性硬化症（MS）患者肠菌中的普拉梭菌和类杆菌较正常人群减少；MS患者与正常人菌群中理研菌科II毛罗菌科、紫单胞菌科、拟杆菌属和颤螺旋菌属(的丰度差异明显；其中MS患者肠道厚壁菌门较正常人明显减少，古生菌明显增加；儿童早期MS患者肠道志贺菌、埃希肠杆菌、梭菌属增多，棒状杆菌和优杆菌较正常人减少。

• 帕金森病

帕金森病患者普雷沃菌科明显减少；而相关的肠科杆菌与姿势不稳定、步伐艰难的严重度呈正相关，提示肠道菌群不仅参与了帕金森病还与疾病运动表现型有关。

• 癫痫

1-3岁难治性癫痫幼儿粪便标本中厚壁菌门和变形菌门，Cronobacter菌属和Erysipelatoclostridium菌属的比例明显高于正常组，而拟杆菌和双歧杆菌的比例明显低于正常组。

内分泌系统

内分泌系统由内分泌腺和分布于其它器官的内分泌细胞组成，调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境的稳定，并影响行为和控制生殖等。报道与肠道菌群相关的内分泌系统疾病主要有糖尿病、肥胖。

• 糖尿病

肠道菌群失调则会导致肠黏膜通透性改变、诱导肠道免疫及糖脂代谢的异常出现阳性临床症状。

• 肥胖

早在2004年，科学家将多形拟杆菌VPI-5482接种至无菌小鼠肠道后，发现其体重增加了23%，并出现胰岛素抵抗，说明拟杆菌属有促进脂肪累积的作用。

循环系统

循环系统是生物体的细胞外液（包括血浆、淋巴和组织液）及其借以循环流动的管道组成的系统。由血液循环系统和淋巴循环系统组成，本节主要讨论血液循环系统疾病与肠道菌群间的关系，血液循环系统包括心脏及其连通的血管，有报道与肠道菌群有关的心脑血管系统疾病主要有动脉粥样硬化、脑卒中。

• 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要病理机制，也是这些疾病的主要病因。越来越多的研究表明，氧化三甲胺（TMAO）可能与脂质代谢导致的动脉粥样硬化有关，而TMAO的生成与肠道菌群的代谢密切相关，肠道菌群代谢胆碱和卵磷脂时生成三甲胺（TMA），TMA吸收入血后经肝脏黄素单加氧酶（FMO）催化氧化生成的代谢物即TMAO。

• 脑卒中

脑卒中又称“中风”、“脑血管意外”，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。

一项研究发现，脑卒中患者与非脑卒中的体检者肠道菌群结构存在明显的差异，疾病组较正常组有明显多样化的肠道细菌群落。

生殖系统

生殖系统是生物体内的和生殖密切相关的器官成分的总称。生殖系统的功能是产生生殖细胞，繁殖新个体，分泌性激素和维持副性征。目前报道肠道菌群与生殖系统相关的疾病主要为多囊卵巢综合征（PCOS）。PCOS是一种复杂的内分泌代谢综合征，其发病和病理过程与肠道菌群谱的改变存在重要的相关性。有研究分析了 PCOS 患者和正常排卵妇女之间的多项代谢组学差异，检测了 PCOS 患者血浆中的二甲胺，其水平升高提示 PCOS 患者的肠道菌群活性增加[40]。

肠道菌群与睾酮的关系十分密切，睾酮作为一种雄性激素，对机体表现雄性性征及维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度具有重要作用，与PCOS的发生关系十分密切，研究人员将成年雄性小鼠的肠道菌群移植到幼年雌性小鼠后，可使后者的睾酮水平升高，提示肠道菌群能够影响睾酮在机体内的生成。其次，肠道菌群与PCOS发病的关系还体现在其在胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症的关系。

呼吸系统

呼吸系统是执行机体和外界进行气体交换的器官的总称。呼吸系统的机能主要是与外界的进行气体交换，呼出二氧化碳，吸进氧气，进行新陈代谢；包括呼吸道，如鼻腔、咽、喉、气管、支气管以及肺，呼吸道是气体进出肺的通道。其中有报道与肠道菌群有关的呼吸疾病主要有肺部感染性疾病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等，其中肠道菌群与机体免疫系统间的关系问题是呼吸系统与肠道菌群间关系的关键。

新冠肺炎疫情、H7N9防控期间，医学界已经明确，患者发生呼吸衰竭时，肠道微生态处于严重紊乱的状态。2020年2月5日，国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，在治疗措施方面有明确提到“可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染”。

消化系统

消化道包括口腔、咽、食管、胃、小肠、大肠、直肠和肛门，还包括一些位于消化道外的器官：胰腺、肝脏和胆囊。肠道菌群主要位于下消化道结肠及直肠中，因此肠道菌群与消化道的关系最为密切，几乎所有的消化道疾病均与肠道菌群有着相关的联系，其中炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、功能性消化不良（FD）、结直肠癌、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、胰腺疾病与肠道菌群的关系研究尤为火热。

• 结直肠癌

结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。大量研究表明，肠道菌群失调在结直肠癌的发生和发展中可能发挥重要的作用；菌群的种类、数目及其代谢产物的改变与多种疾病包括炎性肠病和结直肠癌等有密切的联系。

• 炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。有许多研究表明, 细菌是IBD的促发因素，活动期UC患者的双歧杆菌、乳酸杆菌菌数量较正常对照组呈显著减少；肠杆菌数量较正常组有显著增加，肠球菌及小梭菌也有增加的趋势。表明活动期UC患者的益生菌减少和肠杆菌等条件致病菌增加导致肠菌群失调，这种失调可能是UC的发病因素之一。

肠道菌群与各疾病之间的关系，可为相关疾病的诊疗提供新的研究方向。随着研究的深入，人们越来越认识到人体微生物在疾病早期诊断、治疗干预和预后监控、以及个性化营养等方面的重要意义。许多国家都早早加大了肠道菌群方向的科研投入，努力创造属于肠道微生物的高端领域，肠菌移植（FMT）这一新型诊疗技术成为全球临床医学、微生物学和转化医学的研究热点。

肠菌移植（FMT）目前已经在消化系统疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、肝性脑病、非酒精性脂肪肝病、原发性硬化性胆管炎、肿瘤放化疗、乳糖不耐受等肠道内外相关性疾病上得到成功应用。菌群移植可以分为整体菌群移植和选择性菌群移植（SMT），菌群移植已于2013年被列入美国临床医学指南用于治疗复发性难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI），对于维持肠道微生态平衡，治疗菌群失调相关性疾病效果明显。

截止到目前，在美国临床试验注册网站进行注册的关于菌群移植的临床试验已经超过350项，涉及治疗难辨梭状芽孢杆菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征、糖尿病、自闭症、肝性脑病、癫痫、肥胖症、营养与代谢异常、移植物抗宿主病、肿瘤并发症等疾病、疾病亚类或特定状态，适应证从最初的复发性难辨梭状芽孢杆菌感染扩展到菌群失调相关性疾病。CCTV13央视新闻等多家权威电视台也表示了对肠道菌群移植技术的认可，纷纷报道肠道菌群移植技术的各种相关成功案例。