抗抑郁新药氯胺酮作用机制及临床最新研究

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抗抑郁新药氯胺酮作用机制及临床最新研究

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https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=e681844e2410

氯胺酮，这种曾被用作麻醉剂的药物，近年来因其在治疗抑郁症方面的独特效果而备受关注。2000年，研究首次发现氯胺酮对抑郁症有潜在治疗作用，开启了其在精神医学领域的新篇章。作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，氯胺酮被认为是快速起效的抗抑郁药（RAAD），尤其在治疗难治性抑郁症（TRD）方面展现出巨大潜力。

氯胺酮的作用机制

针对氯胺酮抗抑郁的作用机制大致分为如下几类：

（A）去抑制假说：基于去抑制假说，提出氯胺酮选择性阻断GABA能抑制性中间神经元上表达的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs），导致锥体神经元的去抑制和增强谷氨酸能放电。诱发释放的谷氨酸与突触后α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（AMPAR）结合并激活，导致脑源性神经营养因子（BDNF）释放增强、原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）受体的激活，随后通过激活雷帕霉素复合物1（mTORC1）的机制靶标促进蛋白质合成。

（B）抑制突触外NMDAR：氯胺酮被提议选择性阻断含有突触外GluN2B的NMDAR，这些NMDAR被位于星形胶质细胞上的谷氨酸转运蛋白1调节的低水平环境谷氨酸强直激活。假设抑制突触外GluN2B-NMDAR可以解除mTORC1功能的抑制，从而诱导蛋白质合成。

图1 氯胺酮抗抑郁作用机制

（C）阻断自发NMDAR激活：该假设提出氯胺酮阻断NMDAR介导的自发神经传递，这导致真核延伸因子2激酶（eEF2K）活性的抑制，从而阻止其eEF2底物的磷酸化。这种效应随后导致BDNF翻译的增强。

（D）氯胺酮羟基去甲氯胺酮（HNK）代谢物：该假设假设氯胺酮通过其代谢物（2R，6R）-HNK和（2S，6S）-HNK的作用发挥NMDAR抑制非依赖性抗抑郁作用。氯胺酮在给药后被代谢为HNK，这些HNK代谢物的作用是促进AMPAR介导的突触增强。

氯胺酮作用的这些机制不是相互排斥的，并且可能在发挥药物的抗抑郁作用方面起到互补作用，因为所有假设都表明突触可塑性的急剧变化，导致兴奋性突触的持续加强，这是抗抑郁反应所必需的。

2024年8月，Science（IF=44.7）发表了最新研究，在抑郁样小鼠中，氯胺酮可以特异性地阻断外侧缰核（LHb）神经元中的NMDARs，而对海马锥体神经元无影响。这种区域特异性效应依赖于氯胺酮作为通道阻滞剂的使用依赖性、局部神经活动以及NMDARs的突触外储存池的大小。激活海马神经元或抑制LHb神经元会改变对氯胺酮的敏感性。在LHb中条件性敲除NMDARs会阻止氯胺酮的抗抑郁效果，并抑制氯胺酮引起的海马中血清素和脑源性神经营养因子水平的升高。区分氯胺酮的主要和次要脑靶点将有助于开发更精确和有效的抗抑郁药物治疗。