从几何视角看蛋白质：肽键特性与功能解析
从几何视角看蛋白质：肽键特性与功能解析
在生物化学中，蛋白质和肽的几何形状是决定其功能和稳定性的关键因素。肽键作为连接氨基酸的基本化学键，其平面性和扭转角对蛋白质的折叠和功能具有深远的影响。
本文将详细探讨肽键的平面性、顺式和反式异构体以及肽扭转角，分析它们如何影响蛋白质的二级结构、三级结构乃至其生物学功能。
肽键的平面性
含义
肽键的平面性是指构成肽键的所有原子（即羰基碳原子、羰基氧原子、氨基氮原子和氮原子所连接的α-碳原子）都位于同一平面上。
原因
肽键的独特结构源于一个羰基（-CO-）与一个氨基（-NH-）之间通过共享电子对形成的特殊双键连接。
这一双键中的π键不仅是连接桥梁，还扮演着至关重要的角色，它显著限制了羰基碳原子与氨基氮原子的自由旋转能力，强制这些关键原子维持在同一平面上。
在肽键的核心，存在一个复杂的共振杂化体系，其中氮原子的孤对电子巧妙地与羰基的π反键轨道发生重叠与相互作用，构建出多重共振结构。
这种电子的广泛离域不仅促进了电荷在整个体系中的均匀分布，有效缓解了局部电荷聚集带来的不稳定性，还显著降低了整个系统的总能量，从而增强了肽键的稳定性。
更为重要的是，共振结构赋予了肽键额外的刚性，进一步限制了其分子内的旋转自由度，使得肽键及其相连的原子更倾向于维持在一个固定的平面构象上。
影响
肽键的平面性对蛋白质的二级结构和整体三维结构有重要影响。由于肽键的平面性，多肽链倾向于形成特定的构象，如α-螺旋和β-折叠，这些构象是蛋白质功能的基础。
肽键的平面性还意味着围绕肽键的旋转（即ω角）受到限制，通常被固定在接近180°的反式构象。这种限制使得肽键在多肽链中保持平面性，有助于维持蛋白质的稳定结构。
肽键的顺式和反式异构体
含义
肽键的顺式（cis）和反式（trans）异构体是指在肽键（酰胺键）中由于双键的存在而产生的立体化学差异。
肽键是连接两个氨基酸残基的化学键，由一个羰基（-CO-）和一个氨基（-NH-）组成。由于羰基碳原子和氨基氮原子之间形成的是双键，这种双键限制了围绕键的旋转，因此可以存在顺式和反式两种异构体。
顺式异构体
在顺式异构体中，羰基氧原子和氨基氢原子的同侧排列限制了电子的离域和共振，降低了系统的稳定性。
顺式异构体由于空间位阻较大，导致分子内部原子相互拥挤，增加了分子的内能，通常能量较高，因此在自然界中的蛋白质结构中较为罕见。
反式异构体
在反式异构体中，羰基的氧原子和氨基的氢原子位于双键的异侧。反式异构体的空间位阻较小，能量较低，因此在自然界中的蛋白质结构中更为稳定和常见。
脯氨酸异构体
脯氨酸是一种独特的氨基酸，其侧链是一个环状结构，即四氢吡咯环。这种环状侧链可以以两种不同的方式与主链相连，形成顺式和反式两种异构体。
由于其刚性结构和增加的空间位阻，脯氨酸的肽键更容易形成顺式异构体。这种顺式异构体的倾向使得蛋白质链在脯氨酸的位置发生弯曲，从而促进如β-转角等特定二级结构的形成，改变蛋白质的整体构象。
对蛋白质的影响
空间构型上
顺式异构体中肽键两侧氨基酸的R基团相邻，而反式异构体中，R基团是相对的。这种空间排列差异深刻影响蛋白质的整体结构折叠。
反式异构体是肽键的自然状态，通常更稳定，因为它允许蛋白质链更紧密地折叠；相比之下，顺式异构体虽罕见，却可能提升蛋白质链的柔韧性，进而影响其折叠稳定性。
蛋白质结构层面
反式异构体因其低空间位阻，有助于蛋白质链保持紧凑和稳定，是二级结构形成的基础；而顺式异构体由于空间位阻较大，不利于氢键的形成，从而影响蛋白质的二级结构稳定性和折叠路径，可能导致蛋白质链的弯曲或扭曲，改变其三维结构。
此外，这些异构体还共同影响蛋白质的三级结构，其中顺式异构体的出现可能改变折叠路径。
功能层面
蛋白质的三维结构是其功能的基础，顺式异构体可能通过影响活性或结合位点来调控生物学功能。
值得注意的是，某些疾病，如特定类型的白内障，与蛋白质中顺式异构体的异常形成密切相关，这可能引发蛋白质聚集或沉淀，最终致病。
因此，理解并调控肽键异构体对于蛋白质结构与功能的研究以及疾病治疗具有重要意义。
肽扭转角
主要类型
在多肽链中，肽键的扭转角（omega，phi，和psi）是决定相邻氨基酸残基空间取向的关键因素。
Omega（Ω）角
也称为ω角，描述的是肽键的扭转。它表示连接两个氨基酸残基的肽键的旋转角度。
由于肽键的双键特性，Ω角通常被限制在接近180°的反式构象，这使得肽键保持平面性。Ω角的固定有助于维持多肽链的线性排列，影响β-折叠的形成。
Phi（Φ）角
Phi角描述了从第n个氨基酸残基的碳原子到第n+1个氨基酸残基的氮原子的旋转。
Φ角的取值范围通常在-180°到+180°之间，但大多数自然蛋白质中Phi角的取值集中在-60°到+60°之间。
Φ角的特定值对α-螺旋的形成至关重要，因为α-螺旋需要Φ角和Ψ角的特定组合来维持其螺旋结构。
Psi（Ψ）角
Psi角描述了从第n个氨基酸残基的N原子到第n+1个氨基酸残基的Cα原子的旋转。
与Φ角类似，Ψ角的取值范围同样在-180°到+180°之间，Ψ角的特定值对β-折叠的形成至关重要，因为β-折叠需要Φ角和Ψ角的特定组合来维持其平面折叠结构。
由于Φ角和Ψ角定义的键是单个σ键，因此可以在一定范围内自由旋转。这种旋转自由度允许多肽链在空间中采取不同的构象，从而影响蛋白质的三维结构和功能。
对蛋白质的影响
影响蛋白质二级结构
肽扭转角决定了氨基酸主链的相对位置，从而影响蛋白质的折叠路径。肽扭转角的特定组合可以导致不同的二级结构，如α-螺旋、β-折叠和β-转角。
α-螺旋的形成需要Φ角和Ψ角的特定值范围，通常Φ≈-55°和Ψ≈-45°。β-折叠的形成则需要Φ角和Ψ角的另一组特定值，通常Φ≈-120°和Ψ≈+130°。
β-转角通常涉及Φ角和Ψ角的特定变化，使得多肽链在该位置发生弯曲。
影响蛋白质三级结构
肽扭转角的不同组合使得多肽链能够折叠成复杂的三维结构。例如，某些蛋白质可能通过特定的Φ和Ψ角组合形成紧密的球状结构或扩展的螺旋结构。
影响蛋白质的功能
蛋白质的功能往往依赖于其三维结构，而肽扭转角是决定这一结构的关键因素之一。例如，酶的活性位点通常需要精确的折叠和扭转角度，以确保底物能够正确结合和催化反应。
蛋白质的配体结合、信号传导和运输功能也依赖于其特定的三维结构，这些结构由肽扭转角决定。
与疾病相关
某些蛋白质疾病，如神经退行性疾病，可能与肽扭转角的异常有关。例如，某些突变可能导致蛋白质的扭转角发生变化，从而影响其折叠和功能，最终导致疾病。
影响药物设计
在药物设计中，了解肽扭转角对蛋白质结构和功能的影响至关重要。通过模拟或实验确定蛋白质的扭转角，可以设计出能够与特定蛋白质结构相互作用的药物分子。
肽键的平面性、顺反异构体及肽扭转角对蛋白质的结构与功能至关重要。平面性支持稳定的二级结构（如α-螺旋、β-折叠），奠定蛋白质基础。
顺反异构体，尤其是脯氨酸的，影响折叠路径与稳定性。肽扭转角决定氨基酸残基空间位置，影响二级结构类型，异常变化与疾病相关。
深入理解这些特性有助于理解蛋白质行为，并为疾病治疗与药物设计提供理论支撑。
参考资料
Jabs A, Weiss MS, Hilgenfeld R. Non-proline cis peptide bonds in proteins. J Mol Biol. 1999 Feb 12;286(1):291-304. doi: 10.1006/jmbi.1998.2459. PMID: 9931267.
Ramachandran GN, Sasisekharan V. Conformation of polypeptides and proteins. Adv Protein Chem. 1968;23:283-438. doi: 10.1016/s0065-3233(08)60402-7. PMID: 4882249.
Kleywegt GJ, Jones TA. Phi/psi-chology: Ramachandran revisited. Structure. 1996 Dec 15;4(12):1395-400. doi: 10.1016/s0969-2126(96)00147-5. PMID: 8994966.