着眼整体视角：基于病原-宿主互作研发下一代结核病疫苗
着眼整体视角：基于病原-宿主互作研发下一代结核病疫苗
结核病是全球致死性传染病之首，目前唯一的预防性疫苗卡介苗效果有限。中国科学院微生物研究所刘翠华研究团队在hLife期刊发表最新研究成果，系统总结了结核病疫苗研发的困境和挑战，并提出了基于病原-宿主相互作用的新一代疫苗研发策略。
结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）感染导致的结核病（tuberculosis, TB）是全球致死性传染病之首。疫苗是防控传染病最经济有效的手段。然而，卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin, BCG）是唯一且沿用至今的TB预防性疫苗，对儿童严重的播散性TB有预防作用，而对成人肺TB预防效果有限。此外，处于临床试验阶段的十余种候选疫苗也多表现为保护力不足且免疫病理损伤严重。结核病疫苗研发困境的根源在于我们对Mtb感染致病及宿主免疫防御机制的认识远远不足，导致长期缺乏更有效的原创靶点和创新策略。
2025年1月7日，中国科学院微生物研究所刘翠华研究团队在hLife期刊发表了题为“Developing next-generation tuberculosis vaccines based on pathogen-host interactions: Towards a holistic perspective”的文章。系统总结了结核病疫苗研发的困境和挑战，阐述了结核病致病过程中结核分枝杆菌与宿主相互作用的研究进展，并进一步探讨了基于病原-宿主相互作用的新一代高效、低毒、持久的结核病疫苗研发新策略。
目前，TB疫苗研发面临的挑战主要包括：保护力不足、免疫副反应严重、免疫保护时间短、免疫路径和评价方法欠佳、免疫佐剂缺乏、免疫异质性大等，并且TB中的Mtb与宿主间存在复杂相互作用。
针对这些问题本文最终提出了一系列靶向病原体-宿主互作的新一代高效、低毒、持久的TB疫苗研发新策略，包括：靶向病原入侵和免疫逃逸以提升疫苗保护力、减弱病原诱导的免疫病理损伤以减轻疫苗副反应、逆转病原导致的免疫耗竭以延长免疫保护时间、整合区域免疫和系统免疫以优化免疫路径和评价方法、阐释TB相关的宿主微生物组及其代谢物以发展新型疫苗佐剂、筛选接种人群的免疫状态以发展精准个体化疫苗等（图1）。
图1 研发下一代高效、低毒、持久的TB疫苗的现存挑战和创新策略
最后，展望未来TB疫苗的研发，重点聚焦于以下5个方向：
揭示TB的保护性及病理性免疫调控机制，提供维持宿主免疫稳态的新策略；
阐明TB的免疫耗竭和免疫紊乱机制，提供延长免疫记忆的新策略；
揭示TB的肺部区域（聚焦黏膜免疫）和全身系统免疫机制，提供局部区域与整体系统相结合的新策略；
鉴定亚临床TB患者的免疫特征，提供TB潜伏感染人群发病新标识并发展预防性治疗疫苗；
发展针对不同人群的TB防治“组合拳策略”，实现疾病的动态个性化防治及共病共治等。
总而言之，TB疫苗研发正处于机遇与挑战并存的时代，着眼于整体视角的靶向病原体-宿主互作界面的TB新疫苗将有望提升宿主免疫保护力并减少炎症免疫损伤，同时对耐药TB有效并减少TB耐药发生，具有重要的转化前景及临床应用价值。