柳叶刀-感染病丨CMS雾化吸入治疗支气管扩张症伴铜绿假单胞菌感染的疗效分析

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柳叶刀-感染病丨CMS雾化吸入治疗支气管扩张症伴铜绿假单胞菌感染的疗效分析

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支气管扩张症患者常因黏液纤毛清除功能受损和免疫功能障碍，导致气道发生慢性感染，其中铜绿假单胞菌是最常见的病原体。感染会加剧患者气道炎症，恶化症状和肺功能，增加住院风险和死亡率。近日，《柳叶刀-感染病》（The Lancet Infectious Diseases）发表的一项研究，报告了两项关于支气管扩张症合并慢性铜绿假单胞菌感染患者吸入多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）的Ⅲ期试验结果，为这类患者的治疗提供了新的参考和依据。

疾病背景

支气管扩张症患者常因黏液纤毛清除功能受损和免疫功能障碍，而导致气道发生慢性感染。气道内细菌负荷的增加与气道炎症加重和发作的风险增加相关。因此，预防发作是治疗支气管扩张症患者的重中之重。

铜绿假单胞菌是从支气管扩张患者气道中分离出的最常见病原体。与未感染铜绿假单胞菌的患者相比，在痰液中检测到铜绿假单胞菌的患者往往面临气道炎症加重、症状和肺功能恶化、肺功能加速衰退、支气管扩张发作增加、住院风险增加以及死亡率上升等严重后果。因此，国际指南建议对慢性感染和频繁发作的患者进行长期抗菌治疗。

吸入抗菌药物的应用

与全身给药相比，吸入抗菌药物具有很大的理论优势。通过将高浓度的抗菌药物直接输送到感染部位，吸入治疗不仅提高了疗效，还降低了抗菌药物耐药性的风险。几十年来，吸入抗菌药物一直是治疗囊性纤维化的标准治疗，但其在非囊性纤维化引起的支气管扩张患者中的疗效却存在差异。一项涵盖16项试验、涉及2 596例患者的荟萃分析显示，不同试验之间的治疗反应存在很大的异质性，但总体而言，吸入抗菌药物（主要是吸入氟喹诺酮类药物）能够显著减少发作。

多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）是欧洲应用最广泛的支气管扩张症吸入性抗菌药物。一项CMS的Ⅱ期试验发现，与安慰剂相比，在对坚持治疗的患者进行预先计划的分析时，CMS能推迟患者首次发作的时间。然而，此前还没有针对支气管扩张症患者的大型吸入性CMS的Ⅲ期试验。在本研究中，研究者报告了两项通过I-neb自适应雾化给药系统给支气管扩张症合并慢性铜绿假单胞菌感染患者吸入CMS的Ⅲ期试验结果，旨在进一步评估CMS在这一患者群体中的疗效和安全性。

试验方法

试验设计

这两项Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组干预试验分别在PROMIS-I的12个国家和PROMIS-II的12个国家的医院进行，研究对象是慢性感染铜绿假单胞菌的支气管扩张症成年患者。患者通过I-neb装置接受CMS雾化吸入（给药剂量为30万IU）或安慰剂治疗，每天两次，最长持续12个月。

纳入标准：患者≥18岁，经CT确认患有支气管扩张症，有铜绿假单胞菌呼吸道感染病史，并且在试验筛选期间痰培养铜绿假单胞菌呈阳性。参与者还必须在筛查前的12个月内至少出现过两次需要口服抗菌药物治疗的肺部发作或一次需要静脉注射抗菌药物治疗的肺部发作。

主要排除标准：囊性纤维化导致的支气管扩张症、目前正在接受过敏性支气管肺曲霉菌病或分枝杆菌感染治疗、筛选前30天内更换过肺部治疗方法，或在筛选和随机分组之间更换过治疗方法。研究期间允许长期使用大环内酯类药物治疗。

试验流程

符合纳入标准的患者以1:1的比例随机接受吸入CMS或安慰剂治疗，每天两次，最长持续12个月。随机化按研究地点和大环内酯类抗菌药物的稳定使用情况进行分层。

随机分组后，研究人员将在1、3、6、9和12个月（治疗结束）进行随访；随机分组后7天和治疗结束后2周进行电话随访。

肺部发作定义为，至少在24小时内同时出现以下三种症状或体征，并导致抗菌药物治疗：咳嗽加重；痰量或稠度增加，或两者兼有；痰脓性增加；新出现咯血或咯血量增加；喘息加重；呼吸困难加重；乏力或不适加重，或两者兼有；以及发热。严重发作是指需要静脉注射抗菌药物、住院治疗，或伴有经放射学证实的肺炎发作，或两者兼有。

在随机分组时和随后的每次随访时，进行圣乔治呼吸系统问卷和支气管扩张症生活质量问卷评分。在筛选、随机化、治疗1个月、6个月和12个月后以及发作时收集痰液标本，以检测铜绿假单胞菌密度（每毫升痰液中的菌落形成单位[CFU]）和CMS最低抑菌浓度（MIC）。

终点评估

主要疗效终点是年发作率。按统计分析的等级顺序排列的主要次要疗效终点是首次发作时间、生活质量（圣乔治呼吸问卷总分）、铜绿假单胞菌密度变化、严重发作率和首次严重发作时间。

从入组到治疗结束后2周监测的安全性终点包括不良事件（AE）、临床实验室检测结果、生命体征、体格检查结果、12导联心电图结果、肺量计和治疗相关的支气管痉挛。

主要结果

2017年6月6日至2020年4月8日期间，PROMIS-I研究共有377例患者接受随机分组，包括177例接受CMS治疗，200例接受安慰剂治疗；在修订后的意向治疗（mITT）人群中，176例接受CMS治疗，197例接受安慰剂治疗。

研究流程图

基线人口统计学和临床特征

CMS组和安慰剂组的年发作率分别为0.58和0.95（RR 0.61；95%CI：0.46～0.82，P=0.0010）。在2018年2月12日至2021年10月22日期间，287例患者被随机分配到PROMIS-II中（在mITT人群中，152例被分配至CMS组，135例被分配至安慰剂组）。随后，受COVID-19大流行的影响，PROMIS-II提前终止。CMS组和安慰剂组的年发作率无显著差异（0.89 vs. 0.89；RR 1.00；95%CI：0.75～1.35，P=0.98）。

两项研究主要和次要终点