舍曲林的分子解读与合成路线分析
舍曲林的分子解读与合成路线分析
舍曲林（Sertraline）是一种广泛使用的抗抑郁药物，属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。本文将从分子结构、药理作用、药代动力学以及合成路线等多个维度，全面解读这一重要药物。
分子结构与性质
舍曲林分子结构中包含两个手性中心，因此理论上存在四种旋光异构体。其中，只有cis-1S，4S-异构体具有药学活性，是所需产品。这一特性在药物的合成过程中需要特别关注。
药理作用
舍曲林属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），主要通过抑制神经元膜上的5-羟色胺转运体，增加突触间隙中5-羟色胺的浓度，从而提高突触后神经元的5-羟色胺受体刺激，发挥镇静、抗焦虑和抗抑郁的作用。
动物实验证实，舍曲林能使β肾上腺素受体向下调节，其抑制5-羟色胺再摄取效价比氟伏沙明大12倍，比氟西汀强5倍，比阿米替林强21倍。它不影响多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取，对中枢毒蕈碱和组胺H1受体没有明显亲和力，因此没有明显的抗胆碱能和镇静作用。
药代动力学
舍曲林的达峰时间为6～8小时，血浆蛋白结合率为98%，生物利用度为50%，其消除半衰期为22~36小时。主要通过肝脏代谢，血浆中的主要代谢产物N-去甲基舍曲林半衰期62～104小时，体外试验显示其药理活性明显低于舍曲林，约为舍曲林的1/20。
舍曲林的血药浓度随剂量改变成比例变化，并且不受年龄的影响。在男性，舍曲林每日口服一次50～200mg，连续用药14天后，服药4.5～8.4小时人体血药浓度达峰值(Cmax)。青少年和老年人的药代动力学曲线与18～65岁之间成人无明显差别。
合成路线
舍曲林的合成主要围绕提高产物中顺式比例以及多种异构体混合物的拆分进行，形成了多种合成路线：
以蔡酮和甲胺为原料：在甲苯中溶解，保持在0~5℃滴加TiCl4，升温至室温反应4个小时。过滤，将滤液真空浓缩，生成舍曲林亚胺。再经选择性催化氢化，得多种旋光异构体组成的混合产物。最后经过化学拆分，得到舍曲林。
以四氢蔡酮和格氏试剂为原料：四氢蔡酮和格氏试剂反应生成醇，然后脱水，还原，在KMnO4酸性溶液中氧化成酮。在TiCl4催化下，和甲胺反应生成亚胺，再经还原，脱水，加氢还原，得到混合产物。最后拆分制得舍曲林。
以N-甲基四氢蔡胺为原料：以N-甲基四氢蔡胺为原料加入手性物质选择性成盐并沉淀，从而分离出(S)-N-甲基四氢蔡胺。再与乙酞氯反应，在N原子上引入酰基，生成N-乙酞基-(S)-萘胺，以增加还原步骤的立体选择性。然后以高锰酸钾氧化，和格氏试剂反应，经色谱分离得醇。醇脱水生成双键，以氧化铂334kPa下室温催化加氢，最后在碱性环境中水解脱掉酰基，并经过色谱分离得舍曲林。
以N-甲基蔡胺和邻二氯苯为原料：以N-甲基蔡胺和邻二氯苯为原料在AICI3催化下发生傅克反应，然后加氢还原，得到顺式产物，再经化学拆分得舍曲林。
以二氢蔡酚为原料：首先二氢萘酚通过形成硅醚，将羟基保护起来。接着双键和溴加成，然后脱溴得到单溴代物。单溴代物和芳香烃锡化物反应，使邻二氯苯环连接到萘环上。再加氢还原，并在DBU {1,8双氮杂双环[5,3,0]十一烯1}中叠氮化，然后加氢还原成胺，N甲基化，再还原直接得到舍曲林。
以D-苯基甘氨酸为原料：D-苯基甘氨酸经过还原、氧化和魏梯息反应后得到不饱和酯，再经LiAIH4还原得到醇。经吡啶铬酸盐氧化，格氏反应和傅克反应后成环，并在用(Boc )2O保护胺基后脱掉苯甲基，再甲基化，最后脱掉Boc直接得到舍曲林。
环境影响
舍曲林的成功应用也带来了一定的环境代价。2022年，南非科学家Lawrence Mzukisi Madikizela和Somandla Ncubeb在一份综述中提及了几十种在海洋生物和海鲜中检测到的药物，其中就包括舍曲林。基于其水生毒性，这一发现引起了对海洋生物的担忧。
对于抑郁症患者而言，盐酸舍曲林是一种非常有效的抗抑郁药物，它可以帮助缓解抑郁症状，特别是对于单纯性抑郁症的患者效果较好。希望这个世界多一点了解，少一点误解，关爱抑郁症患者。