MET基因变异在脑胶质瘤中的作用机制及发生率
MET基因变异在脑胶质瘤中的作用机制及发生率
MET基因变异是脑胶质瘤的重要驱动因素之一，其异常激活可导致肿瘤的发生和发展。本文将介绍MET基因在脑胶质瘤中的主要变异类型及其发生率，帮助读者更好地理解这一复杂的生物学过程。
基因层面
1. MET突变
14外显子跳跃突变（METex14跳突）：
METex14跳突是指MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常造成。METex14编码的近膜结构域是MET关键负性调控区，可影响MET蛋白的泛素化和降解。METex14改变包括剪接调控位点的突变或缺失，导致外显子跳跃、部分近膜结构域缺失，进而导致MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET稳定性，引起下游信号持续激活。MET激酶结构域突变：
发生在激酶结构域的突变（如Y1230、D1228、L1195等），可以激活MET蛋白的酪氨酸激酶活性，从而激活下游信号通路。
图1. MET致癌激活机制
2. MET扩增
MET扩增是指MET基因拷贝数（gene copy number，GCN）增加（每个细胞核中MET基因拷贝数≥5），包括多倍体（Polysomy）和局部扩增（Focal Amplification）两种形式。
图2. MET扩增形式示意图
3. MET融合
MET基因与其他基因发生融合，产生融合蛋白。这些融合蛋白通常具有持续的激酶活性，可以不依赖于配体HGF的激活。
图3. MET基因在五种癌症类型中的融合形式。蛋白酪氨酸激酶结构域用紫色表示；跨膜结构域（TM）用蓝绿色表示；二聚化结构域（CC）用黄色表示；其他结构域则用白色表示；融合断点用红色箭头表示。
蛋白层面
MET过表达
指蛋白表达水平升高（不依赖基因变异），由转录调控异常或HGF自分泌引起。过表达的MET蛋白通过增加细胞膜受体数量或配体敏感性，引发HGF/MET通路异常活化。
图4. 代表性c-Met免疫组化染色图（左为2级胶质瘤，中为3级胶质瘤，右为胶质母细胞瘤），c-Met的表达随着肿瘤级别的增加而逐渐增加。
脑胶质瘤中MET异常发生率
1. MET融合
一项儿童胶质瘤研究中，12%患儿发现MET融合[5]。PTPRZ1-MET融合通常与METex14同时出现在复发4级胶质瘤中，发生率约为15%，并与更差预后相关[6]。
2. METex14跳突
约0.4%脑胶质瘤中存在METex14跳突[7]。
3. MET扩增
4%-5%的胶质母细胞瘤（GBM）中存在MET基因扩增[8]。
4. MET过表达
在脑胶质瘤中检出率约13.1%[9]；GBM中约为33.9%-60.5%[10]。
5. 其他
约6%的高级别胶质瘤中存在METex7和METex8的缺失突变[11]。
参考文献
[1]Recondo G, Che J, Jänne PA, et al. Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov. 2020;10(7):922-934.
[2]Lai G, Lim T, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(11):876–884.
[3]Stransky N, Cerami E, Schalm S, et al. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun. 2014;5:4846.
[4]Li M, Yang P, Liu Y, et al. Low c-Met expression levels are prognostic for and predict the benefits of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas. Sci Rep. 2016;6:21141.
[5]International Cancer Genome Consortium PedBrain Tumor Project. Nat Med. 2016;22(11):1314-1320.
[6]Hu H,et al. Cell. 2018;175(6):1665-1678.
[7]胡慧敏，刘彦伟，黄利杰，江涛。脑胶质瘤中的MET基因变异及其作为治疗靶点的临床实践[J]. 神经疾病与精神卫生. 2021;(5):305-309.
[8]McLendon R, Friedman A, Bigner D, et al. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008;455:1061.
[11]Navis AC，van Lith SAM，van Duijnhoven SMJ，et al. Identification of a novel MET mutation in high-grade glioma resulting in an autoactive intracellular protein. Acta Neuropathol. 2015;130（1）：131-144.
专家简介
江涛院士是中国工程院院士，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长。曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等。作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等。是中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者。以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜。以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”。主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南。