眼部区域化淋巴系统介导的眼 - 脑免疫联系机制揭示

眼部区域化淋巴系统介导的眼 - 脑免疫联系机制揭示

近日，美国耶鲁大学Eric Song课题组在《Nature》杂志发表重要研究成果，首次揭示了眼睛拥有区域化淋巴系统，并发现眼睛后部抗原能特异性地与大脑引流至相同淋巴结，从而在眼睛和大脑间建立免疫反应联系。这一发现不仅深化了我们对眼-脑免疫机制的理解，还为相关疾病的治疗提供了新的思路。

中枢神经系统，涵盖大脑及视网膜，具有独特的免疫反应，被视为免疫豁免器官。大脑和眼睛曾被认为缺乏淋巴管，但近年来Kipnis lab和Alitalo lab的研究突破性地揭示了大脑的淋巴循环：虽大脑实质组织中无淋巴管，但脑膜中存在功能性淋巴管，脑组织与脑脊液的细胞和大分子可通过脑膜淋巴管引流至颈深淋巴结，启动免疫反应。

从解剖结构和发育角度看，眼睛是中枢神经系统的延伸，与大脑共享许多特异的生理结构和免疫反应特征。最新研究表明，在阿尔茨海默症、多发性硬化等神经退行性疾病中，大脑的病理改变常伴随眼睛尤其是视网膜的相应病理变化，但眼睛与其他中枢神经系统间是否存在免疫联系尚待探索。

2024年2月28日，美国耶鲁大学Eric Song课题组在《Nature》杂志发表题为“Compartmentalized ocular lymphatic system mediates eye–brain immunity”的文章，首次揭示眼睛拥有区域化淋巴系统，眼睛后部抗原能特异性地与大脑引流至相同淋巴结，从而在眼睛和大脑间建立免疫反应联系。

在研究大脑对单纯疱疹病毒免疫反应时，研究人员意外发现，眼睛后部（玻璃体）的免疫接种可保护小鼠免受颅内病毒感染，而眼睛前部（前房）的免疫对颅内感染无保护作用。这种保护效果甚至可延伸至细菌和肿瘤，通过玻璃体免疫接种可激发对胶质母细胞瘤的治疗性免疫反应。眼睛前部与后部在对脑免疫保护上的显著差异，促使研究者进一步探究眼睛不同部位的引流系统。

通过向玻璃体或前房注射染料并追踪其在局部淋巴结的定位，研究者发现眼睛玻璃体和前房具有不同的淋巴引流途径：前房染料主要引流至颈浅淋巴结，而玻璃体染料主要引流至深颈淋巴结。

已知眼睛内部缺乏广泛认可的淋巴管，那么玻璃体内的染料或抗原如何引流至颈深淋巴结？研究人员采用多种方法，包括空间转录组学、组织透明化技术、共聚焦成像和染料追踪等，发现视神经鞘存在淋巴管，并绘制了其淋巴血管网络图，证实视神经鞘中的淋巴管可有效将玻璃体内的染料或抗原引流至深颈淋巴结。并且在多种动物（如斑马鱼、小鼠、兔、猪、非人灵长类和人类）中鉴定出视神经鞘中淋巴管的存在，表明其在进化中的保守性。进一步研究发现，视神经鞘中的淋巴管与脑膜引流淋巴管类似，可通过淋巴管内皮生长因子VEGF-C及其受体VEGFR3进行调节。

基于眼睛后部淋巴管的发现，研究者探讨了利用眼睛淋巴管解决以腺相关病毒（AAVs）为载体的基因治疗中存在的问题。AAVs是常见的体内基因传递载体，因安全有效转导而受青睐，如利用AAV2作为载体治疗RPE65介导的遗传性视网膜营养不良是美国FDA批准的首个基因治疗。然而，AAV首次注射会诱导机体产生针对AAV载体的获得性免疫，极大限制了第二次基因治疗的效果。研究者发现，在AAV基因治疗时，通过可溶性VEGFR3阻断眼睛淋巴管，可有效抑制抗腺病毒的免疫反应，克服基因治疗的主要限制，使多次基因治疗成为可能。

本研究首次揭示了眼睛前部与后部具有不同的淋巴引流系统。眼睛后部能够通过视神经鞘的淋巴管，将抗原或染料特异性地引流至颈深淋巴结，而颈深淋巴结也是大脑的引流淋巴结。这种共享的淋巴循环使得眼睛后部的免疫反应能够同时诱导对大脑的保护作用。

这一发现对于研究生理或病理条件下眼睛的免疫反应具有重要意义。眼睛后部的淋巴引流系统为治疗青光眼、黄斑水肿等眼部疾病提供了新的靶点。同时，本研究也证实了眼睛与大脑之间存在免疫功能的连接，为开发针对眼睛和中枢神经系统疾病的新治疗策略提供了可能性。

参考文献：

名称 货号 规格
PE-Cy7 Hamster Anti-Mouse CD95(Jo2) 557653 100ug
InVivoMAb anti-mouse CD4 BE0003-1-1MG 1mg
InVivoMAb anti-mouse CD4 BE0003-1-50MG 50MG
Flt-4 (D-6) sc-28297 200μg/ml