围术期抗凝药停不停？要不要低分子肝素桥接？术后何时重启？
围术期抗凝药停不停？要不要低分子肝素桥接？术后何时重启？
直接口服抗凝药（DOAC）在临床上应用广泛，与传统的口服抗凝药华法林相比，DOAC具有出血风险低、无需监测INR、与药物和食物相互作用少等优点。但是服用口服抗凝药的患者在临床上进行手术时，常面临术前停药和术后恢复用药的选择难题。本文将介绍最新的DOAC围术期用药参考。
DOAC的临床应用及注意事项
DOAC已逐渐取代华法林成为非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞抗凝治疗的首选药物，但是仍然不推荐将DOAC用于机械瓣、抗磷脂抗体综合征以及瓣膜性房颤的抗凝。一些特殊部位的血栓，如左心室血栓、内脏或颅内静脉窦血栓，需要专科医生评估后才能将DOAC作为一种用药选择，因为它们的有效性和安全性并未得到充分验证。
DOAC能够穿过胎盘并且通过乳汁分泌，而它们对胎儿和新生儿的安全性尚未确定，因此孕妇和哺乳期患者不建议使用。
在CrCl＞30mL/min的患者中，Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班）的消除半衰期为8至12小时；而达比加群对肾脏的清除能力有较高的依赖性，它的消除半衰期在CrCl≥50mL/min的患者中为1014h，在CrCl≥3049.9mL/min的患者中为18~24h。因此，CrCl<30mL/min的肾病患者禁用达比加群，慎用阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班。
★P-gp和/或CYP3A43的抑制剂可能会增加DOAC的生物利用度，有可能增加出血风险。包括：抗真菌类药物（酮康唑、伊曲康唑）、抗病毒药物（利托那韦）、决奈达隆、维拉帕米、大环内酯类抗生素（克拉霉素、阿奇霉素）、他莫昔芬、蛋白激酶抑制剂、免疫抑制药物（环孢素，他克莫司）
★P-gp和/或CYP3A43的诱导剂可能会降低DOAC的生物利用度，有可能增加血栓形成的风险。包括：利福平、抗惊厥药物（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）、地塞米松、阿霉素、长春花碱、恩扎卢胺和圣约翰草（贯叶连翘）
★达比加群的消除半衰期受肾功能影响较大，肌酐清除率为30～50mL/min的患者达比加群消除半衰期为18～24h。
DOAC在择期手术中的用药管理
1.术前停药的建议
接受最小出血风险手术时采用以下方案：1次/天的DOAC用药则推迟到手术之后，2次/天的DOAC用药则停用术前那1次用药，如果担心出血过多，则考虑在手术当天彻底停用DOAC。
接受低至中度出血风险手术的患者采用以下方案：最后1次给药和手术之间间隔30～36h（约3个半衰期），通常在术前1天停止DOAC。
接受高出血风险手术的患者：如果服用阿哌沙班、利伐沙班或艾多沙班，则术前停药2天，相当于最后1次给药与手术间隔60～68小时（约5个半衰期）。
达比加群的用药需要根据肾功能决定，CrCl≥50mL/min的患者停药策略与沙班类药物相同，CrCl＜50mL/min的患者应在中低出血风险手术前多停用达比加群1天，在高出血风险手术前多停用达比加群2天。该管理策略已经在一项纳入3007例房颤患者的前瞻性围手术期管理研究（PAUSE）中得到了验证。PAUSE研究中包括了1257例（41.8%)）阿哌沙班，668例（22.2%）达比加群，1082例（36.0%）利伐沙班；最终结果表明在没有肝素桥接或凝血功能监测情况下，采用这种围术期管理有助于降低出血风险和动脉血栓栓塞的概率。
2.术后恢复用药的建议
在PAUSE研究中，低至中度出血风险的手术患者至少在术后24h后才恢复DOAC，接受高出血风险手术的患者在48～72h后恢复DOAC。
如果出现一些特殊的情况，例如根治性前列腺切除术后持续的血尿，或者考虑到心脏、颅内、脊柱等手术后出血的危害和不易监测，可将DOAC的恢复时间再推迟2～3天。这种管理策略下，低至中度出血风险患者术后30天的出血发生率为0.9% (95% CI, 0%～1.32%)，高风险出血患者术后30天的出血发生率为2.48% (95% CI, 0%～3.43%)。
对于高风险出血且合并术后静脉血栓栓塞风险增加的患者，PAUSE研究允许患者接受预防性低剂量的低分子量肝素治疗1～3天（每天5000 IU的达肝素钠或者40mg/d的依诺肝素）。
3.围手术期DOAC血浆浓度和肝素桥接的建议
PAUSE研究中有2540例（85%）患者术前检测DOAC的血浆浓度，**但是亚组分析发现术前DOAC水平（<30ng/mL、30～50ng/mL或>50ng/mL）与围手术期大出血或非大出血之间无显著相关性，**美国胸科医师学会指南建议在择期手术前不需要常规检测DOAC水平。
DOAC的抗凝效果在停药后下降迅速，且恢复用药后抗凝效果重建更快，因此美国胸科医师学会指南建议在围手术期DOAC停药后不常规使用肝素桥接。低分子肝素桥接会增加患者出血的风险，从而延迟抗凝的恢复，这反而增加了动脉血栓栓塞的风险。
研究表明，在进行择期手术的DOAC治疗患者中，低分子肝素桥接比未桥接者的出血风险要明显增多（6.8% vs 1.8%；P<0.001），但并没有降低动脉血栓栓塞的风险（0.5% vs 0.3%；P=0.46）。在高出血风险手术中，如果考虑到患者有静脉血栓栓塞高风险的情况（如重大癌症手术，脊柱手术或髋关节/膝关节置换手术），可以考虑使用预防性的低剂量低分子肝素，例如在术后24小时内开始服用依诺肝素40mg/d并持续2～3天，直至恢复DOAC。
择期手术中的一些特殊情况
1.肾功能受损的患者
图1中概述的管理策略适用于CrCl≥30mL/min的患者，DOAC药代动力学数据在CrCl＜30mL/min的患者中研究有限，因此术前DOAC中断的时间并不确定。专家建议CrCl＜30mL/min的患者将DOAC中断时间延长至3～4天，而不是术前2天。CrCl＜30mL/min的患者禁用达比加群，CrCl为30～50mL/min的患者应在手术前要多停用达比加群1至2天。
2.神经轴（脊髓或硬膜外）麻醉的患者
接受神经轴麻醉或手术的患者，如果正在服用阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班，则术前3天停用DOAC；如果正在服用达比加群，则术前4天停用DOAC。欧洲区域麻醉与疼痛治疗学会建议在择期手术前至少中断72小时DOAC，以尽量减少硬膜外出血的风险。
3.接受牙科手术的病人
牙科手术，如拔牙、洁牙、牙髓治疗容易引起手术部位的出血，可以通过延迟或停止手术当天的DOAC用药以及局部压迫来减少牙科手术引起的出血。术前和术后使用氨甲环酸漱口水（500毫克片剂，在5～10mL温水中粉碎）每天3～4次，可以用于预防或治疗牙科手术引起的出血。
4.内窥镜检查的患者
结肠镜检查和其他胃肠镜检查直接采用中低出血风险的DOAC管理策略，但是内镜下摘除大息肉（>1cm）或内镜下逆行胰胆管造影+括约肌切开术具有高出血风险。这些手术需要术前2天和术后2～3天DOAC停药（总共4～5天）。
5.术后早期无法恢复口服药物治疗的患者
接受过重大腹腔手术、肠道手术、术后发生胃轻瘫或肠梗阻且不能恢复服药2～4天的患者，应使用低剂量的低分子肝素方案（每天5000IU的达肝素钠或者40mg/d的依诺肝素）作为血栓预防，直到可以恢复口服药物治疗。由于术后出血风险增加，不推荐使用治疗剂量的低分子肝素。
DOAC对紧急手术和急诊手术的影响
急诊手术（emergency surgery）通常定义为必须立即执行的手术，一般在临床症状出现后的6h内进行，包括内脏破裂或梗阻、危及生命的出血或关键部位手术（如颅内动脉瘤破裂）。紧急手术（urgent surgery）是指如果不在6～24h内行手术则患者生命或肢体安全将受到威胁，包括一些上下肢的骨折或急性肢体缺血。
**如果接受DOAC的患者需要进行急诊手术，他们发生出血（17%～23%）和动静脉血栓栓塞（7%～16%）的风险非常高。**术前使用DOAC特异性抑制剂可以减少这些不良反应的发生率，包括阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班的抑制剂安德塞奈α（andexanet-α）和达比加群的抑制剂依达赛珠单抗（idarucizumab）。
此外，凝血酶原复合物（PCC）和活化的凝血酶原复合物（APCC）是两种非特异性的止血药物，可以在术前逆转所有DOAC的作用。一些研究曾经表明DOAC的特异性抑制剂可能比PCC的止血效果更好，但是相应的血栓栓塞风险也会更高。目前DOAC特异性抑制剂中只有依达赛珠单抗已经在国内上市，但是价格高达数万元且很多医院没有，对于国内患者而言PCC可能是一种更常用的选择。
对于接受DOAC治疗的急诊或紧急外科手术患者，其管理实践存在很大差异。图2显示了一种建议的经验方法，该方法尚未在随机临床试验中评估。这种管理方法是基于医院是否能提供DOAC水平测定来决定的，但是很多医院并不能提供DOAC浓度检测。
总结
当服用DOAC的患者进行择期手术或非手术操作时，可以采用无需检测DOAC水平和无需肝素桥接的标准化管理方案。
当服用DOAC的患者需要急诊、紧急或半紧急手术时，如果DOAC水平升高或无法测定，则可能需要考虑使用DOAC逆转剂。
参考文献：Douketis JD, Spyropoulos AC. Perioperative Management of Patients Taking Direct Oral Anticoagulants: A Review. JAMA. 2024;332(10):825–834.