新生儿补充维生素 K，怎么补？超全数据及指南分析来了
新生儿补充维生素 K，怎么补？超全数据及指南分析来了
维生素K缺乏性出血症（VKDB）是新生儿和婴儿常见的出血性疾病，严重时可导致颅内出血，病死率高达30.3%。如何有效预防VKDB，一直是医学界关注的重点。本文将从VKDB的定义、新生儿维生素K缺乏的原因、不同补充方案的效果及安全性等方面进行详细探讨。
维生素K缺乏性出血症（Vitamin K Deficiency Bleeding，VKDB）是指由于维生素K缺乏，体内维生素K依赖因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）凝血活性低下所致的出血性疾病[1]，严重时会导致颅内出血[2]。预防性给予维生素K1可明显降低VKDB发病率[3]。
我国VKDB预防方案既往缺乏统一的指导规范及参考标准，使用时间和剂量存在不一致性，且多数情况下为单次使用[1-3]。基于此现状，我国首部《新生儿维生素K临床应用指南》于2022年发布，该指南对国内VKDB预防方案给出了建议[3]。本文将着重对预防性补充维生素K的必要性，以及国内外指南和相关研究关于维生素K预防方案的变化趋势进行探讨。
新生儿预防性补充维生素K1至关重要
维生素K是人体必需的营养素，又叫凝血维生素，是合成4种凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）及肝抗凝蛋白C和S的必要辅助因子[3]。目前临床使用的维生素K包括K1、K2、K3、K4，其中K1和K2为主要的天然存在形式，前者通过膳食获取，后者为肠道细菌合成。当维生素K缺乏时，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ不能羧化，无法参与凝血，机体出血的风险增加[2]（图1）。
图1 维生素K参与凝血的相关机制[4]
维生素K缺乏症是新生儿和婴儿普遍存在的问题，维生素K缺乏所导致的出血即VKDB，也是引起新生儿、婴儿出血症的主要原因[2]。新生儿容易缺乏维生素K，主要和以下因素有关：
- 胎盘对维生素K的透过率较低，且胎儿肝酶系统尚不成熟，出生后新生儿维生素K储存有限[1,2]。
- 新生儿肠道内可合成维生素K的菌群缺乏，维生素K合成不足。如果孩子有慢性腹泻或长期应用广谱抗生素，都会干扰肠道菌群的建立和繁殖，加剧维生素K的缺乏[1,2]。
- 当新生儿存在肝炎综合征、胆汁淤积或先天性胆道闭锁等肝胆疾患，以及感染巨细胞病毒时，维生素K的代谢和吸收也会受到影响[2]。
- 纯母乳喂养的新生儿，维生素K缺乏风险更高[1,2]。母乳中维生素K1浓度处于较低水平（5～15μg/L）[2]，纯母乳喂养的婴儿每日从母乳中摄取的维生素K1量不足1μg[4]。但《6月龄内婴儿母乳喂养指南》推荐3月龄内母乳喂养婴儿每日摄入25μg的维生素K1[5]。由此可见，婴儿通过母乳喂养获得的维生素K1与指南推荐摄入量之间存在显著差距，难以满足每日需求。
- 临床上普遍认为纯母乳喂养为晚发型VKDB的主要危险因素[3]。
- 孕妇产前使用某些影响维生素K代谢的药物，包括抗凝药（如华法林）、抗惊厥药物（如卡马西平）以及抗结核药（如利福平、异烟肼）等，可诱导肝线粒体酶增加，加速维生素K的降解氧化或阻断维生素K循环，产生维生素K缺乏[1,2]。
新生儿及婴儿VKDB的风险周期为0～6个月，根据发病日龄可分为早发型（出生后24小时内，包括分娩时）、经典型（出生后2～7天）和晚发型（8天～6个月）[1,2]。我国一项流调数据显示，97.4%的VKDB发生在出生后3个月内[6]。
VKDB可危及生命，出血部位呈现多样化，包括皮肤黏膜、消化道出血，严重者颅内出血或肺出血；而晚发型VKDB多以突发性颅内出血为首发临床表现[7]。流调数据显示，VKDB病死率高达30.3%，其中因颅内出血导致的死亡数占VKDB总体死亡数的比例高达82.6%[8]。值得注意的是，颅内出血患儿即使能够存活，仍有约42.8%会遗留脑积水、癫痫、脑萎缩等神经系统后遗症，这些后遗症将严重影响患儿的生长发育[7]（图2）。
图2 VKDB具有较高病死率和后遗症发生率[7,8]
因此，新生儿及婴儿若不及时补充维生素K，可能会导致VKDB。为维持新生儿体内充足的维生素K水平，从而有效预防风险期为0～6个月的VKDB，至少完成3个月的风险周期覆盖是非常关键的。
单次口服或肌注维生素K均可有效预防早发型、经典型VKDB
丹麦一项随机对照临床试验纳入了300名新生儿，在出生后1小时以内，为肌注组（n=144）新生儿肌注维生素K11mg，口服组（n=149）新生儿口服维生素K11mg，以探讨新生儿口服与肌注维生素K1预防VKDB的效果对比。结果表明，单次口服和肌注均可有效预防新生儿早发型、经典型VKDB[9]。
此外，纳入5,173名新生儿的一项Cochrane系统评价显示，口服1mg或肌注1mg维生素K均可改善出生1～7d凝血相关的血液生化指标，如维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA-II）以及凝血酶原时间等[10]。
出生后给予一次维生素K补充无法完全覆盖晚发型VKDB
一项荷兰随机对照研究中，母乳喂养的新生儿在出生的第一天或第二天接受维生素K1预防性补充，口服组（n=165）口服维生素K11mg，肌注组（n=166）肌注维生素K11mg。根据凝血试验结果，两组新生儿凝血能力（TT）和凝血因子VII、X的活性均无差异（P>0.05）[11]（图3）。
图3 凝血试验结果[11]
两组新生儿在1、3个月时均出现PIVKA-II阳性结果，组间无统计学差异（表1）。随访期间两组维生素K1血浆浓度均显著降低，且在3个月时恢复到未补充时的水平（既往数据显示，在未补充维生素K的1月龄健康母乳喂养婴儿中，维生素K血浆浓度水平为500～700pg/mL）[11]（图4）。
图4 维生素K1血浆浓度[11]
这说明，单次口服或肌注维生素K，无法完全预防晚发型VKDB（出生后8天～6个月）。为保护婴儿免受晚期出血性疾病的影响，应重复使用维生素K进行预防，多次给药预防方案对于预防婴儿VKDB是有必要的[11]。
多次给药可有效预防晚发型VKDB
现有多项研究均证实，多次给药维生素K可有效预防晚发型VKDB。荷兰一项历史对照研究中，研究组48名新生儿每周服用维生素K11mg直至3个月，对照组331名新生儿在出生第一天或第二天口服或肌注维生素K11mg[12]。
PIVKA-II和维生素K1血浆浓度检测结果显示（表2），研究组婴儿4周、12周时均未检测出PIVKA-II，对照组在4周、12周时均检测出PIVKA-II阳性。12周时组间比较，差异有统计学意义，研究组维生素K1浓度明显高于对照组[12]。
表2 PIVKA-II和维生素K1血浆浓度检测结果[12]
如图5所示，4周龄时维生素K1浓度显著高于8、12周龄（p<0.05）。8周和12周无显著差异。研究显示，重复给药方案未导致血液中维生素K1的积累[12]。
图5 不同周龄婴儿维生素K1血浆浓度与最近一次用药天数的关系[12]
该研究结果表明，每周口服维生素K11mg至3个月的给药方案无出血病例出现，且不会导致血液中维生素K1的蓄积，所有婴儿在随访期间均保持健康且无副作用报道。该研究证实每周给药方案可安全、有效地预防晚发型VKDB[12]。
多次口服方案不仅可有效预防VKDB且依从性良好
在实际临床用药中，除关注给药方案的疗效及安全性外，针对儿童用药，尤其需要注意用药依从性的问题，而良好的用药依从性直接影响疾病防治的效果。
丹麦的一项大样本回顾性研究纳入了39.6万名新生儿，出生后口服2mg维生素K1，然后每周口服1mg，直至3个月，均未发现VKDB病例，94%的婴儿完成了预防过程，依从性良好[13]。
另有英国的一项大样本回顾性研究纳入18.2万名健康婴儿，出生时口服维生素K1滴剂1mg，出院后每两周给予口服1mg，共4剂。93%的婴儿按照建议服用了4剂，98%至少服用了3剂，依从性良好。所有婴儿均未发生经典型VKDB，只有4例婴儿出现晚发型VKDB，其中两例未按规定服药，另两例患有α1－抗胰蛋白酶缺乏症[14]。
多次口服方案可降低VKDB发病率
合理增加给药次数可以更有效地预防VKDB，降低其发病率。应用多次口服预防方案的日本第5次全国性调查显示，几乎所有新生儿接受维生素K2的预防性应用后，晚发型VKDB发生率降低了92.4%[15]。
一项2020年的综述显示，全球多个国家实施预防性使用维生素K的方案后，VKDB的发病率显著降低。而丹麦实施多次口服维生素K1预防方案后，晚发型VKDB发病率更是降到了0[16]（表3）。
表3 部分国家的VKDB预防策略和晚发型VKDB发病率[8,16]
注：除日本方案为口服维生素K2以外，其他国家均为口服维生素K1
多次给药方案获得多部指南推荐
基于大量有效证据，多次口服维生素K方案在世界范围内得到了更广泛的应用。现有包括我国在内的多部指南及官方建议，对维生素K的多次给药预防方案做出推荐[3,15,17-28]（图6）。
图6 不同国家指南的VKDB口服预防方案[3,15,17-28]
注：ESPGHAN指欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会
总结与展望
- 维生素K缺乏症（VKD）是新生儿和婴儿普遍存在的问题。若不及时补充维生素K，可能会导致维生素K缺乏性出血（VKDB）。
- VKDB具有较高病死率（30.3%）和后遗症发生率（在颅内出血幸存患儿中神经系统后遗症发生率高达42.8%），新生儿出生后均应常规使用维生素K进行VKDB预防。
- 新生儿及婴儿VKDB风险周期为出生后0～6个月，3个月内婴儿自身维生素K水平极低，97.4%的VKDB发生在此期间。至少完成3个月风险周期覆盖，并维持足够的维生素K水平是预防VKDB的关键。
- 单次给药无法有效预防晚发型VKDB，为保护新生儿及婴儿免受晚发型VKDB的影响，考虑增加给药次数进行VKDB全风险周期管理。研究表明，多次给药可有效预防VKDB。实现多次给药的关键在于选择一种依从性高的给药方案。
- 口服给药与增加给药次数被包括中国在内的越来越多国家纳入指南推荐，日趋成为VKDB预防的重要方式。
专家点评
维生素K缺乏症（VKD）是新生儿和婴儿普遍存在的问题。若不及时补充，可能会导致维生素K缺乏性出血（VKDB）。VKDB具有较高病死率和后遗症发生率，新生儿出生后立即应用维生素K1是预防VKDB的根本措施，且须至少完成3个月风险周期覆盖，维持体内足够的维生素K1水平。目前单次给药方案无法有效预防晚发型VKDB，而国内外各类循证医学证据显示，多次口服方案无论从有效性、安全性以及依从性的角度考虑，都是VKDB全风险周期管理的理想选择。当然，未来也需要临床工作者积极开展相关研究，不断探索更优方案，充实我国VKDB预防临床研究循证证据。