网络药理学：人工智能时代的精准中医药研究新范式
网络药理学：人工智能时代的精准中医药研究新范式
网络药理学作为中医药研究的新兴交叉学科，正迎来人工智能和多组学技术时代的新机遇。本文将为您介绍清华大学李梢教授课题组在Briefings in Bioinformatics上发表的综述文章，探讨了网络药理学在网络关系挖掘、网络靶点定位和网络靶点导航等方面的应用，以及在冷/热证候研究中的典型应用。
2024年1月9日，清华大学李梢教授课题组在Briefings in Bioinformatics（IF=9.5）发表综述文章，题为“Network pharmacology: towards the artificial intelligence-based precision traditional Chinese medicine”。该研究从人工智能AI视角探讨了网络药理学方法论进展及其在传统中医药中创新应用。
文献概要
网络药理学(Network pharmacology, NP)为从整体角度认识传统医学提供了新的方法论视角，催生了中医药网络药理学(TCM-NP)等前沿学科。随着人工智能(AI)技术的发展，开发基于网络的AI方法，从海量组学数据中揭示复杂疾病的治疗机制是NP的关键。本文以中医-NP为重点，将涉及到的人工智能方法归纳为网络关系挖掘、网络靶点定位和网络靶点导航三大类，并介绍中医-NP在揭示寒/热证的生物学基础和临床价值方面的典型应用。总的来说，李梢教授团队的综述为研究人员提供了从人工智能角度对NP的方法学进展及其在中医中的应用的创新概述。
综述背景
传统中医（TCM）作为中华民族数千年的医学瑰宝，其独特的整体观和基于证候的治疗方案在现代医学研究中日益受到重视。然而，TCM面临的挑战在于如何揭示其背后的生物基础，并阐明证候、药物/方剂等术语及其相互关系的科学机制。随着生物信息学、系统生物学和计算生物学等跨学科科学的兴起，现代医学的研究范式正由“还原主义”向“整体主义”转变，这为TCM提供了新的发展机遇。在这一背景下，TCM网络药理学（TCM-NP）作为传统与现代医学、信息科学和系统科学交叉创新的结晶，其特点与TCM的整体观高度一致，已成为传统医学研究领域的前沿和热点。
人工智能（AI）的出现和发展为TCM-NP提供了强大的技术支撑。特别是在处理复杂网络关系和自动学习特征表示方面，AI方法展现出了巨大潜力。机器学习（ML）尤其是深度学习在生物医学数据的特征学习和表示方面取得了显著进步，为TCM-NP领域带来了新的突破。随着AI技术的快速发展，与TCM-NP相关的研究数量也在稳步增长，预示着这一领域在AI和大数据时代将迎来新的发展机遇。
在TCM中，冷/热证候是两个基本概念，用于解析证候、疾病和中药方剂之间的网络关系及其临床价值。TCM-NP通过整合多组学数据和AI技术，为冷/热证候的研究提供了新的视角和方法。研究团队将总结涉及TCM-NP的AI方法，包括网络关系挖掘、网络靶标定位和网络靶标导航，并介绍代表性的方法学案例和最先进的AI方法。通过展示TCM-NP在冷/热证候研究中的典型应用，旨在揭示其在促进精准TCM方面的潜力和价值，为传统中医的现代化和国际化贡献力量。
TCM-NP的方法论
在精准中医的研究中，揭示中药方剂/药物对疾病/证候的作用机制（MoA）是一个核心目标。这一目标的实现，需要我们从宏观到微观系统地理解疾病/证候、中药和西药等多层次对象之间的关系。TCM-NP（传统中医网络药理学）为这一研究提供了新的视角和方法。其中，“网络靶标”的概念和理论，由李梢等学者提出，成为从整体角度理解中药MoA的重要理论基础之一。
网络靶标理论的核心思想在于，通过构建与疾病或证候相关的生物网络，我们能够系统地识别中药方剂或成分干预疾病或证候的关键网络元素或模块。这些网络元素或模块可能包括细胞、基因、蛋白质等微观层面的生物分子，也可能涉及更为复杂的生物信号通路和调控网络。通过深入分析这些网络元素或模块之间的相互作用和调控关系，我们能够更全面地理解中药方剂/药物对疾病/证候的作用机制。
在TCM-NP的研究中，网络靶标的识别和分析是一个关键步骤。通过运用生物信息学、系统生物学和计算生物学等跨学科技术，我们可以构建与疾病或证候相关的生物网络模型，并进一步利用网络分析方法和AI技术，识别出中药方剂/药物干预疾病/证候的关键网络靶标。这些网络靶标不仅有助于我们深入理解中药方剂/药物的作用机制，还可能为中药的现代化和国际化提供新的科学依据和研究方向。
图1：中医-NP的网络目标概念及关键方法框架。
从方法论的角度来看，基于AI的潜在“网络靶标”识别过程在揭示疾病/证候与药物/方剂之间关系时，可以划分为以下三个关键阶段：
一、网络关系挖掘
这是TCM-NP研究的基础步骤，它依赖于先验知识或组学数据来挖掘宏观（如疾病/证候）和微观（如基因、蛋白质）层面对象之间的关系。这一过程类似于自然语言处理中的文本关系挖掘和网络嵌入中的节点关系发现，为后续的网络靶标定位提供了基础数据支持。
二、网络靶标定位
在挖掘了网络关系之后，下一步是“网络靶标定位”。该步骤基于AI技术来推断新的网络关系，尤其是预测“疾病/证候-基因”和“草药/天然产物-靶标”之间的关系。这一过程依赖于先进的机器学习算法，如深度学习模型，来预测和识别潜在的网络靶标，这些靶标是中药方剂/药物影响疾病/证候的关键节点。
三、网络靶标导航
在确定了网络靶标之后，便进入了“网络靶标导航”阶段。此阶段利用AI技术识别连接中医药物/方剂与疾病/证候的网络模块，这些模块代表了药物/方剂影响疾病/证候的具体作用机制。网络靶标导航的方法包括疾病-疾病关系分析、药物-疾病关系分析以及药物-药物关系分析，它们分别用于证候鉴别、药物再利用/发现和方剂推荐，以及解析药物协同作用和方剂的作用机制。这些方法的实现已经整合在研究团队开发的基于AI的研发平台UNIQ系统中，该平台使用网络靶标进行药物作用的智能和定量分析，为新药开发提供了有力支持。
网络关系挖掘
基于先验知识的网络关系挖掘
随着生物医学知识的不断积累，基于AI从先验知识中挖掘药物/方剂与疾病/证候之间的关系已成为TCM-NP研究的前提和基础。这些网络关系主要涉及疾病/证候层面、生物分子层面和药物/方剂层面。在药物/方剂层面，NLP技术用于从数据库和文献中挖掘与疾病/证候相关的临床症状之间的关系，以及药物/方剂中草药的属性和关系。在生物分子层面，PPI、信号和转录调控等关系则从公共数据库中提取。中医理论强调“辨证施治”，因此，证候/表型与草药/方剂疗效之间的关系也是研究的重点。这些从先验知识中挖掘的网络关系为从系统角度理解中药提供了生物学基础，并为后续的AI分析提供了数据支持。
基于组学数据的网络关系挖掘
组学数据为揭示微观层面对象（如细胞、基因和蛋白质）之间的关系提供了丰富的信息。近年来，与中药相关的组学数据，如转录组学、代谢组学和单细胞组学数据，已经大量积累。基于AI的组学数据网络关系挖掘方法，如共表达网络分析、贝叶斯模型整合和因果推断等，已被广泛应用于中药-NP领域。特别是，单细胞测序技术的发展为网络关系挖掘提供了前所未有的数据资源，使得基于深度学习的细胞水平网络分析和细胞特异性基因调控网络推断成为可能。这些基于组学的网络挖掘方法将极大地扩展我们对中药系统水平生物学的理解。
网络关系分析和表示
在挖掘了多层次网络关系后，如何有效地分析和表示这些关系成为了一个重要问题。基于AI的方法在这方面发挥着越来越重要的作用。例如，网络拓扑方法可以用于评估属于同一证候或同一疾病不同证候的不同表型组成的网络模块的相似性。此外，整合草药靶标之间的关系来评估属于同一方剂的不同草药组成的网络模块，也是分析药物/方剂网络关系的重要方法。这些分析和表示方法有助于我们更深入地理解中药方剂/药物与疾病/证候之间的相互作用，并为药物发现和方剂优化提供科学依据。
图2：网络关系挖掘框架。
网络靶标定位
疾病/证候相关基因预测
疾病/证候相关基因预测是实现个性化诊断和治疗的关键。基于生物网络的预测算法，如CPHER和PTsGene，利用多层次模块关系和网络拓扑特征来预测与特定证候或表型相关的基因。近年来，随着图神经网络（GNN）的兴起，CIPHER-SC等算法通过融合单细胞信息，在复杂图结构上学习和推断，取得了疾病基因预测的显著效果。这些AI驱动的网络分析模型为理解复杂中医证候的生物基础提供了重要途径。
草药化合物靶标预测
草药/方剂化合物的靶标预测是揭示中药药理学的前提。传统基于网络拓扑分析的ML预测方法（如DrugCIPHER）和基于深度学习模型的预测方法（如整合药物相似性结构、疾病治疗信息和药物活性的模型）都在这一领域取得了显著进展。深度学习模型尤其擅长整合大量异构信息，执行复杂的药物-靶标预测任务，并提高预测准确性。这些方法为中药药理学的研究和应用提供了有力的工具。
网络靶标导航
中药生物基础的网络靶标导航
中药的“多成分、多靶标和系统调节”特点要求从生物网络角度理解其术语间关系。网络靶标导航是揭示这些关系的关键，包括疾病-证候关系、草药/方剂-疾病关系，以及方剂的配伍规则。网络模块化分析结合传统ML和深度学习模型，为理解这些关系提供了重要方法论。
疾病-证候关系导航
疾病和证候的关系通过宏观与微观层面的网络拓扑相似性揭示。宏观层面，分析疾病表型和证候临床特征的网络相似性；微观层面，则基于疾病表型和证候特征的相关基因预测或组学数据分析，实现疾病诊断和证候鉴别的整合。例如，通过挖掘冷/热证候与神经-内分泌-免疫网络间的关系，或分析脾虚证与消化系统疾病的关系，进一步理解疾病与证候的生物基础。
草药/方剂-疾病关系导航
基于AI的方剂推荐方法根据先验知识推断草药/方剂模块与特定症状/证候的关系。随着多组学和微观层面网络分析的积累，整合草药/方剂-靶标网络和疾病/证候-基因网络的方法更为准确。智能方剂推荐系统FordNet就是整合多层次信息的代表。通过模块间关联分析，还可以发现中药方剂的新适应症，如利用网络药理学方法找到治疗特定疾病的最佳中药方剂。
中药方剂相关作用机制（MoA）导航
MoA导航涉及识别中药方剂中的活性成分，构建疾病/证候背后的网络，并发现中药方剂活性成分的网络靶标。这个框架已广泛应用于方剂MoA分析。研究方剂配伍法则也是中药-NP的重要问题，涉及探索成分-靶标关系的模块法则和草药间的相互作用。通过AI方法挖掘方剂的配伍规则，实现了对草药间关系的深入分析，为发现新药物治疗提供了基础。
图3：网络目标分析框架。
中药-NP在冷/热证候中的应用
冷/热证候作为中医的重要概念，在个性化临床实践中发挥着关键作用。它们以患者的一系列独特临床特征为标识，体现了中医对于疾病诊断的细致区分。通过深入理解和揭示与这些证候相关的生物基础，我们能够更好地理解疾病的本质，为精准诊断和治疗提供重要依据。
近年来，中药-NP（网络药理学）方法在冷/热证候的研究中取得了显著进展。通过整合网络靶标定位算法和转录组数据，研究人员揭示了冷/热证候背后的生物分子网络。这些网络揭示了与冷证候相关的激素相关因子以及与热证候相关的免疫相关因子的主导地位，并发现了与证候紧密相关的生物标志物。这些发现不仅验证了中药-NP方法论在揭示中医证候生物基础方面的有效性，也为未来针对冷/热证候的精准治疗提供了重要线索。
利用网络靶标导航分析，我们不仅可以深入理解冷/热证候相关基因与疾病发生发展之间的关系，指导个体化疾病诊断和治疗，还能揭示冷/热证候生物网络基础，指导中药方剂的精准使用。通过分析冷/热证候相关基因与疾病相关分子的网络关系，可以识别关键网络模块并评估其临床价值。此外，这种分析方法还揭示了冷/热证候与特定草药靶标网络之间的拓扑关系，从而揭示草药的作用机制并指导其精准应用。例如，研究发现冷/热草药在网络模块中的分布模式与中医“温寒相济，热寒相制”原则相吻合，进一步结合实验验证可揭示方剂的药理机制，为临床实践中疾病的精准治疗提供有力支持。
图4：中医-NP寒热证、中草药的构建、分析与应用。
小结
中医药网络药理学作为中医药研究的新兴交叉学科，正迎来人工智能和多组学技术时代的新机遇。以下是关于中医药网络药理学方法发展的四个深刻观点：
与人工智能技术的网络集成
中医药网络药理学在研究中强调与人工智能技术的紧密结合，特别是在网络集成分析方面。这包括多组学数据的集成，用于揭示细胞-细胞、细胞-分子和分子-分子之间的复杂关系；组学数据与先验知识的集成，以减少数据噪声和样本限制；以及多源异构生物网络的集成，通过统一的AI算法进行数学建模。这种集成方法有助于更全面地理解中医证候和方剂的作用机制。
组织/细胞特异性网络的挖掘
中医药网络药理学认识到分子表达的特异性，强调在组织或细胞层面上挖掘表型和分子之间的关系。为此，需要新的人工智能方法，如迁移学习框架，来预测单细胞水平的药物反应，并解释与疾病/证候或方剂/草药干预相关的特征。这种方法有助于深入理解中药在特定组织或细胞类型中的作用机制。
网络目标定量定位与导航
中医药网络药理学正朝着定量研究的方向发展，需要设计定量指标来衡量网络靶点效应，包括干预剂量和药物反应。AI模型的应用能够从已建立的网络中定量预测网络靶点，为中药方剂的治疗提供精确指导。这一方向的研究有助于将中医np从定性分析转向更为精确的定量分析。
深度可解释网络药理学模型的开发
中医药网络药理学强调开发深度可解释的网络关系推理框架，以揭示多组学和多模态生物数据之间的网络关系，并识别关键网络模块。这种框架具有明确的生物学含义，允许可解释的特征学习，并解决传统AI模型在生物网络中泛化程度低和可解释性不足的问题。随着语言模型技术的快速发展，如大型语言模型，中医药网络药理学的发展将受益于更强大的计算资源和更丰富的数据支持，促进深度可解释网络关系推理模型的开发。