5-HT受体与疾病治疗：机制、应用与前景展望
5-HT受体与疾病治疗：机制、应用与前景展望
5－羟色胺（5-HT）及其受体在精神神经活动的调节中占据着举足轻重的地位。事实上，5-HT受体已成为众多治疗疼痛、肠胃功能障碍以及情绪障碍药物的关键作用靶点。通过调控5-HT受体的功能，这些药物能够有效地改善患者的症状，提升生活质量。因此，深入研究5-HT及其受体的作用机制，对于开发新型、高效的治疗药物具有重要意义。
2011年，美国食品和药物监督管理局（FDA）曾发布警告，提示五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）使用过度容易引发5-HT（5-羟色胺）综合症 [1]。5-HT综合征属于精神科急症，主要临床表现包括5-HT受体过度激活引起的自主神经功能亢进如心跳加速和呼吸加快、神经肌肉功能紊乱如肌肉无意识抖动痉挛，及精神状态改变如焦虑不安等（图1）[2]。
图1：5-HT综合症[2]
5-HT受体
5-HT是一种抑制性神经递质，广泛存在于哺乳动物大脑皮层及神经突触中。SSRI是一类抗抑郁药品，主要是通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，从而起到抗抑郁的作用。而5-HT综合症的主要原因就是过多的游离5-HT直接激动5-HT受体，从而引起上述精神病症状[2]。5-HT受体是一群位于中枢神经系统和末梢神经系统周边的G蛋白偶联受体及配体门控离子通道。它们同时调节兴奋性和抑制性神经传导物质的传递。5-HT受体可分为七个亚型：5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6与5-HT7。其中，5-HT1受体是5-HT受体家族中最庞大的一科，目前有A、B、D、E、F 5种亚型。除了5-HT3受体是配体门控离子通道以外，其它的所有5-HT受体都是G蛋白偶联受体，激活细胞内的第二信使来产生效果（图2）[3]。
图2：5-HT受体受体亚型[3]
5-HT受体的激活与功能
与5-HT结合后，5-HT受体发生变构，离子通道开放，允许离子从细胞外进入细胞内，其中就包括钠离子，从而引起钠离子的内流（图3）。由于5-HT3受体是配体门控离子通道，激活5-HT3受体后，内流的钠离子会造成细胞膜的去极化并增加细胞内Ca2+浓度，从而兴奋中枢。而激活其他类型的5-HT受体则会活化腺苷环化酶，使cAMP 产生量增加，从而激活cAMP依赖性蛋白激酶A，引起下游信号通路的活化。5-HT受体广泛存在于外周神经系统和中枢神经系统。外周神经系统5-HT受体在感觉运动、心血管功能、呼吸、睡眠以及食欲等多方面发挥着重要的作用。而中枢神经系统5-HT的含量以及5-HT受体的功能异常可能与精神病、偏头痛等多种疾病的发病有关[4]。
图3：5-HT受体的激活（来源：DRUG DISCOVERY）[5]
5-HT受体抑制剂
目前已经上市的5-HT受体抑制剂主要用于治疗抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛与呕吐等，如用于肿瘤辅助治疗的止吐药物就是以5-HT受体拮抗剂为主，包括昂丹司琼（5-HT3受体拮抗剂）、格拉司琼（5-HT3受体拮抗剂）和托烷司琼（5-HT3受体拮抗剂）。过去的一段时间，靶向5-HT受体的药物研发进展缓慢，主要原因便是之前科学家们对5-HT受体的结构了解甚少。而在一篇Nature文章中，作者采用单颗粒冷冻电镜技术，首次成功解析了三种5-HT1受体与之对应靶向药物的结合结构图，如精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体与阿立哌唑（Aripiprazole）以及多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体与BRL-54443，从而为开发更有效且毒副作用更低的治疗药物提供技术支持 [6]。以下是正在进行临床实验的5-HT受体抑制剂。
表1:临床研究中5-HT受体抑制剂（数据来源: 药渡）
随着科研的持续推进，5-HT受体在不同疾病中的复杂角色正逐步被揭示。同时，与5-HT受体相关的药物已在临床治疗中展现出确切的疗效。尽管5-HT受体在体内的广泛分布给靶向药物的治疗带来了一定的局限性和潜在的副作用，但这并不妨碍其在临床应用中的广阔前景。我们期待未来能够更精确地调控5-HT受体的功能，以开发出更高效、更安全的治疗策略，为人们的健康保驾护航。
参考文献：
1.Orlova Y, Rizzoli P, Loder E. Association of Coprescription of Triptan Antimigraine Drugs and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor or Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor Antidepressants With Serotonin Syndrome. JAMA Neurol. 2018 May 1;75(5):566-572.
2.Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20. Erratum in: N Engl J Med. 2007 Jun 7;356(23):2437. Erratum in: N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1714.
3.Göthert M, Bönisch H, Malinowska B, Schlicker E. Serotonin discovery and stepwise disclosure of 5-HT receptor complexity over four decades. Part II. Some contributions of Manfred Göthert. Pharmacol Rep. 2020 Apr;72(2):271-284.
4.周航宇,姜淮芜,王明佳.5-羟色胺及其受体研究进展[J].山东医药,2014,54(12):90-93.
6.Xu P, Huang S, Zhang H, Mao C, Zhou XE, Cheng X, Simon IA, Shen DD, Yen HY, Robinson CV, Harpsøe K, Svensson B, Guo J, Jiang H, Gloriam DE, Melcher K, Jiang Y, Zhang Y, Xu HE. Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors. Nature. 2021 Apr;592(7854):469-473.