Science：非线性声片显微镜实现活体器官中毛细血管和细胞成像

Science：非线性声片显微镜实现活体器官中毛细血管和细胞成像

在一项突破性的研究中，来自代尔夫特理工大学、荷兰神经科学研究所和加州理工学院的研究团队开发了一种基于超声波的显微镜技术——非线性声片显微镜，能够实现活体器官中毛细血管和细胞的三维成像。这一技术突破不仅在医学成像领域具有重要价值，还为癌症研究和临床诊断提供了新的工具。

超声波是医学中使用最广泛的成像技术之一，但是在此之前，它在成像我们身体最微小的结构（如细胞）方面几乎没有发挥作用。

论文第一作者Baptiste Heiles解释说，“临床超声波，就像用于怀孕扫描的超声波一样，可以创建身体部位的实时图像。它可以诊断各种疾病，或监测发育中的婴儿。然而，微观层面的情况仍然是隐藏的。”

如今，研究团队成功地设法用超声波对经过特定标记的细胞进行三维成像。他们首次对整个器官内的活细胞进行了成像，其体积相当于一个方糖。Heiles说，相比之下，目前的光学显微镜通常需要对非活体样本进行成像。“必须移除和处理感兴趣的样本或器官，这样你就失去了追踪细胞活动的能力。”

非线性声片显微镜工作原理。图片来自Science (2025). DOI: 10.1126/science.ads1325

目前用于对活细胞在三维中的行为进行成像的领先技术，例如在胚胎发育过程中，被称为光片显微镜。这种方法仅限于半透明或薄的样本，因为光在不透明组织中的穿透深度不能超过1毫米。

论文通讯作者David Maresca说，“超声波可以在不透明的哺乳动物组织中成像厘米深，从而可以对整个器官进行非侵入性成像。这为我们提供了细胞在自然环境中的行为信息，而基于光的方法在更大的活体组织中无法做到这一点。”

超声成像——一种称为非线性声片显微镜（nonlinear sound sheet microscopy）的方法——这一创新的关键是加州理工学院Shapiro 实验室发现的一种声音反射探头。

Heiles解释道，“这种探针是一种纳米级气体填充囊泡，在超声波图像中会发光，使细胞可见。这些囊泡有一个蛋白质外壳，我们可以设计它们来调整图像中的亮度。我们用这些气体囊泡跟踪癌细胞。”

除了揭示细胞外，该团队还使用超声波和微泡作为在血液中循环的探针来检测大脑毛细血管。Heiles指出，“据我们所知，非线性声片显微镜是第一种能够观察活体大脑中的毛细血管的技术。这一突破在诊断患者的小血管疾病方面具有巨大的潜力。”由于微泡探针已经被批准用于人类，这项技术有可能在几年内部署在医院。

Maresca表示，除了临床实践之外，声片显微镜还可以极大地促进生物学研究，尤其是新癌症治疗方法的开发。

他说，“我们的成像技术可以区分健康组织和癌症组织。此外，它能够可视化观察肿瘤的坏死核心，即细胞因缺氧而开始死亡的肿瘤中心。因此，它可能帮助监测癌症的进展和对治疗的反应。”