Cell Metab | 天然产物麦角硫因通过硫醇化修饰发挥抗衰老作用
Cell Metab | 天然产物麦角硫因通过硫醇化修饰发挥抗衰老作用
麦角硫因（Ergothioneine，ET）是一种抗氧化氨基酸类物质，最早发现于破坏黑麦谷物的麦角真菌中。虽然最初ET因其强大的抗氧化能力和抗炎活性被认为是长寿维生素，但其还原点位较低对许多细胞中产生的氧化剂并不活跃。因此，ET的功能可能超越传统认知的抗氧化作用。越来越多的证据表明，ET对寿命和健康的提升以及对β-淀粉样蛋白 （与阿尔茨海默病相关） 的神经元毒性具有保护作用。然而，对于ET是如何发挥这些作用的仍缺乏清楚地认知。
近日，来自德国莱布尼兹分析科学研究所的Milos R. Filipovic在Cell Metabolism上发表了研究论文Ergothioneine improves healthspan of aged animals by enhancing cGPDH activity through CSE-dependent persulfidation。在本研究中，作者揭示了ET在代谢调控和抗衰老中的作用机制，为其临床应用奠定了基础。
为了解释ET对生命健康的益处是源于何处，作者利用秀丽隐杆线虫作为研究对象。他们发现在用5mM ET处理能显著延长线虫的寿命，并对其健康有着不俗的改善效果。例如，（1）维持衰老线虫的摆动能力；（2）增强衰老线虫对过氧化氢、百草枯等胁迫的抵抗能力；（3）线虫肠道衰老自发荧光的缓解；（4）降低衰老线虫的脂质积累；（5）改善衰老线虫的线粒体形态等。
在明确了ET可以改善线虫的健康和衰老后，作者继续研究ET的作用机制。ET是一种有机硫化合物，是硫脲的衍生物，会分解成H2S或硫元素。H2S是一种新发现的细胞功能调节剂，它通过PSSH蛋白修饰发挥作用。因此，作者使用硫醇修饰检测技术发现，ET处理的衰老线虫中，2737种内源性硫醇化蛋白中有300多种显著增加。被硫醇化的蛋白富集于细胞质囊泡和线粒体ATP合酶复合体，涉及抗氧化活性、铜/NAD/FAD结合活性以及线粒体电子传递过程、胚胎发生、脂肪酸代谢等。ET是胱硫醚γ裂解酶（CSE） 的替代底物，ET与CSE结合能高效产生H2S和麦角硫胺酸，这一过程依赖于CSE的辅助因子磷酸吡哆醛 （PLP） 。NAD+是细胞代谢和衰老的关键分子，ET处理显著提高NAD+/NADH比率，促进代谢健康。
作者对这些在线虫中的发现进一步在哺乳动物模型中进行验证。在哺乳动物细胞中敲除CSE，ET将不能提高H2S水平和蛋白硫醇化修饰。在CSE存在的情况下，ET处理提高了线粒体最大呼吸能力、ATP生成以及储备呼吸能力。储备呼吸能力的提升有助于细胞应对高能量需求，减少细胞死亡。而在大鼠模型中，ET处理的老年大鼠跑步耐力和距离提高约两倍，其肌肉质量得到改善，并且降低运动后的乳酸水平，提升NAD+/NADH比率。此外，ET也能改善肌肉血管化，增加毛细血管密度和VEGF受体水平，以及促进肌肉干细胞数量和线粒体活性。
文章的最后，作者继续探讨ET提升NAD+/NADH比率的机制。分析PSSH蛋白修饰数据发现，ET通过硫醇化修饰cGPDH的关键位点C243，增加其催化活性。cGPDH通过甘油-3-磷酸途径促进NAD+再生，维持细胞能量代谢。代谢分析发现，ET不直接影响糖酵解，但对线粒体电子传递链 （ETC） 的作用显著。然而，ET没有影响氧化辅酶Q （CoQ） 的还原状态，说明其主要作用不是通过ETC抑制。这些发现解释了ET可作为抗衰老药物或补充剂的机制，其主要通过硫醇化修饰增强运动耐力、改善代谢健康、延缓衰老相关疾病的发生。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.008
参考文献
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本文原文来自BioArt，原文链接：https://www.163.com/dy/article/JNFD1AKH0532BT7X.html