Cell子刊：上海体育大学郭亮团队揭示运动预防和改善脂肪肝的新机制
Cell子刊：上海体育大学郭亮团队揭示运动预防和改善脂肪肝的新机制
运动是预防代谢性疾病的有效方式，其通过改善多个组织的代谢表型来发挥保护作用。近日，上海体育大学运动健康学院郭亮教授团队在Cell子刊Cell Reports上发表重要研究成果，揭示了运动预防和改善脂肪肝的新机制。
肝脏内脂肪过度蓄积（肝脂肪变性）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的开端，这是一种涵盖脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化的总称病症。经常运动锻炼可以降低患MASLD的风险。然而，运动预防和缓解MASLD的分子机制，仍有待进一步探索。
近日，上海体育大学运动健康学院郭亮教授团队在Cell子刊Cell Reports上发表了题为“Exercise-induced adipokine Nrg4 alleviates MASLD by disrupting hepatic cGAS-STING signaling”的研究论文。
该研究表明，运动诱导的脂肪因子Nrg4通过干扰肝脏cGAS-STING信号来减轻代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），为基于运动的MASLD防治策略提供了新思路。
神经调节素4（Neuregulin 4，Nrg4）是一种在脂肪组织中含量丰富的内分泌因子，可作用于肝脏、心脏、肾脏、软骨和血管等多种组织，对组织代谢稳态产生有益影响。Nrg4的表达水平在MASLD的小鼠和人类中显著下调。
有趣的是，人群研究表明，各种运动（包括中等强度的持续锻炼、回路抗阻锻炼和高强度的间歇锻炼）可以显著增加循环中Nrg4的含量。因此，研究团队推测，Nrg4可能是一个潜在的脂肪组织和肝脏之间的运动的串扰因子，有助于运动介导的MASLD的改善。
在这项新研究中，研究团队证明了，在小鼠脂肪组织中的Nrg4受到Pparγ的转录激活，这种激活是对运动的响应。腺相关病毒（AAV）介导的脂肪组织Nrg4敲低以及肝细胞特异性Erbb4（Nrg4受体）敲除，均会损害运动对小鼠的MASLD的缓解作用。相反，AAV介导的脂肪组织Nrg4过表达，会与运动协同作用，减轻小鼠的MASLD。
从机制上讲，Nrg4/Erbb4/AKT信号传导促进环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的磷酸化，从而削弱其酶活性，进而抑制肝细胞中由cGAS-STING通路介导的炎症和脂肪变性。
因此，Nrg4作为一种运动诱导的脂肪因子发挥作用，参与脂肪组织与肝脏组织之间的信息交流，以对抗MASLD。
该研究的核心发现：
- 运动可通过Pparγ诱导脂肪Nrg4的表达；
- 敲低脂肪Nrg4可损害运动介导的MASLD减轻；
- 脂肪Nrg4过表达可减轻MASLD，且与运动具有协同作用；
- Nrg4/Erbb4/AKT通过磷酸化cGAS，干扰肝脏cGAS-STING信号通路。
总的来说，该研究确定了运动诱导脂肪组织中Nrg4表达的机制，阐明了一种由运动介导的脂肪组织/肝脏轴，其中脂肪组织中的Nrg4调节肝脏中的Erbb4-cGAS-STING信号转导，从而减轻肝脏脂肪变性，为运动对MASLD的改善作用提供了机制上的新见解。此外，脂肪组织中Nrg4过表达与运动对缓解肝脏脂肪变性的协同作用，或许能为提高基于运动的策略在预防MASLD方面的有效性提供一种新途径。
值得一提的是，2025年1月31日，上海体育大学运动健康学院郭亮教授团队（博士研究生李杨为第一作者）在Nature子刊Nature Metabolism上发表了题为“Maternal exercise prevents metabolic disorders in offspring mice via SERPINA3C”的研究论文。该研究显示，孕期运动锻炼，对母亲自身以及孩子都有积极的健康益处，该研究确定了脂肪因子SERPINA3C对增强后代的代谢健康至关重要，并为母亲运动获益背后的机制提供了深入的认识。
该研究首次发现母鼠的孕期运动通过上调白色脂肪组织中SERPINA3C的表达，介导母鼠孕期运动对子代的代谢健康益处，并研究揭示了SERPINA3C-Cathepsin G-Integrin β1-PI3K-OGT-TET1信号轴在胎鼠前体脂肪细胞和成熟脂肪细胞中促进Klf4基因的启动子去甲基化的表观遗传调控新机制。
这些结果为母亲运动介导的子代代谢改善提供了机制方面的见解，也为改善静坐生活方式的母亲所生子代的代谢健康提供了潜在的干预靶点。