Cell子刊：我国学者研究发现，在怀孕早期感染新冠病毒，增加胎儿内脏反位风险
Cell子刊：我国学者研究发现，在怀孕早期感染新冠病毒，增加胎儿内脏反位风险
近日，世界卫生组织（WHO）发出警告，新冠病毒感染正在全球范围内激增，并且这种情况不太可能很快得到改善。不仅如此，近期我国新冠病毒感染率也有所上升，中国疾控中心8月8日公布的7月全国新型冠状病毒感染疫情情况显示，全国哨点医院报告的流感样病例新冠病毒阳性率从第27周的8.9%持续上升至第30周的18.7%。这些数据警示我们，新冠疫情并未真正消失。
2024年8月1日，同济大学边杉、高绍荣，上海交通大学贺光、叶宝英，及南华大学毛翛等人在Cell子刊Med上发表了题为：Association between situs inversus and maternal SARS-CoV-2 infection at gestational age 4-6 weeks的研究论文。
该研究提出的罕见临床证据揭示了以前未观察到的母体SARS-CoV-2感染可能会增加胎儿内脏反位（SI）的发病率，特别是在妊娠4-6周时感染。此前，由于这种胎儿样本的罕见性，内脏反位从未明确地与人类的特定发育时间联系起来。
这项研究推进了目前对原肠胚期发育的理解，并可能提供了最有力的支持，将环境因素与内脏反位的发生联系起来，开辟了妊娠期SARS-CoV-2感染与人类出生缺陷的新研究方向。
尽管由SARS-CoV-2感染引起的COVID-19大流行对全球公共卫生产生了深远影响，但COVID-19对妊娠期的影响尚未完全阐明。越来越多的证据支持SARS-CoV-2的胎盘传播、胎盘感染，并导致滋养细胞坏死以及与多种不良母胎结局（包括先兆子痫）有关。
然而，在众多SARS-CoV-2相关研究中，很少有与SARS-CoV-2感染可能相关的胎儿发育异常的报道，在不同妊娠期感染SARS-CoV-2的具体后果，特别是对胎儿发育的潜在影响，尚未得到仔细研究。
在这项最新研究中，研究团队首先注意到，在2022年12月，我国的SARS-CoV-2感染出现了前所未有的激增，估计感染了约82%的人口。几个月后，研究团队观察到，在妊娠中期通过超声诊断出的胎儿内脏反位（situs inversus，SI）病例数量显著增加。
内脏反位是一种罕见的先天性疾病，大约10000名婴幼儿中会出现1例（1/10000），其特征是患者的内脏器官分布方向与与正常人呈镜面对称，因此内脏反位患者又被称为“镜面人”，即心脏、肺、脾或肝等胸腹部器官沿身体左右轴的反向排列。根据颠倒程度，内脏反位也可以分为完全性内脏反位和部分内脏反位。
通常认为，遗传因素是导致内脏反位和内脏异位综合征的主要原因。在原肠胚发育阶段，调控左右中心组织者的相关基因发生突变或表达异常，会导致内脏反位和内脏异位综合征的发生。而环境因素是否可以导致内脏反位的发生缺乏充分的临床和实验证据。
为了研究内脏逆位是否与妊娠期SARS-CoV-2感染相关，研究团队首先回顾性统计了过去9年时间里多中心临床资料中内脏反位的发生率。分析结果显示，从2023年1月到2023年7月，内脏反位发病率比过去9年平均水平增加了4倍！
胎儿内脏反位与SARS-CoV-2感染的关联性分析
更重要的是，在2023年诊断出内脏逆反胎儿的这些孕妇中，绝大多数在2022年底和2023年初的新冠感染激增期间暴露于SARS-CoV-2。此外，中国山东省和陕西省的另外两个临床研究团队也独立报告了这种罕见先天性疾病的高峰。
因此，研究团队提出了一种假设——孕妇在妊娠期感染SARS-CoV-2可能会提高胎儿内脏反位的发病率。基于上述这些前瞻性研究，研究团队在回顾性设计的孕妇队列中进行了一项多机构、以医院为基础的匹配病例对照研究，这些孕妇在妊娠中期（妊娠20-24周）接受了超声胎儿生物测量评估。
研究团队根据分娩日期，收集每个怀有内脏反位胎儿的孕妇的相关信息，包括SARS-CoV-2感染和其他潜在危险因素。然后，采用条件逻辑回归检验不同孕周胎儿内脏反位与SARS-CoV-2感染以及个体危险因素之间的可能关联。
研究队列流程图
在2023年1月1日至10月31日期间，共有52名被诊断为胎儿内脏反位的孕妇被纳入研究，每个病例随机匹配4名怀有正常胎儿的孕妇，共招募208名对照组孕妇。92.3%的内脏反位病例组（48/52）通过PCR或抗原检测诊断为妊娠期SARS-CoV-2感染，其中75.0%病例（39/52）的SARS-CoV-2感染发生在妊娠4-6周。同样，对照组中83.2%（173/208）在妊娠期感染SARS-CoV-2。
分析结果表明，妊娠期SARS-CoV-2感染与胎儿内脏反位无关。此外，其他危险因素，例如COVID-19以外的妊娠传染病、不良妊娠结局史、孕前基础健康状况、妊娠相关并发症和母体非生物环境暴露，均与胎儿内脏反位无显著相关性。
然而，对妊娠不同阶段的SARS-CoV-2感染的分析显示，胎儿内脏反位风险的增加与SARS-CoV-2感染显著相关，特别是在妊娠4-6周时。
胎儿内脏反位风险与母体SARS-CoV-2感染之间的联系
为了进一步研究胎儿SI与妊娠期SARS-CoV-2感染时间的关联，研究团队采用了三种不同的条件逻辑回归模型，在调整各种协变量后，妊娠4-6周期间的SARS-CoV-2感染显示出与胎儿内脏反位的强烈相关性，校正优势比（aOR）为6.54。与之相对，在其他妊娠期没有观察到母体SARS-CoV-2感染与胎儿内脏反位的显著相关性。
不仅如此，研究团队还发现，SARS-CoV-2受体——ACE2与脊索左右不对称发育的关键调控因子共同表达，这表明SARS-CoV-2感染可能会导致胚胎内脏侧化发育的直接失调。此外，SARS-CoV-2诱导的母体炎症反应也可能会影响胎儿的正常发育，导致其他出生缺陷。
研究模式图
总的来说，这项发表于Med的研究表明，胎儿内脏反位风险增加与妊娠4-6周时母体感染SARS-CoV-2显著相关，这一时间与人类胎儿内脏侧化发育窗口期相吻合。当然，研究团队指出这项研究具有一定局限性，例如本研究的参与者仅从中国人群中招募，有必要在更广泛的人群中进行抽样调查，以确定SARS-CoV-2感染与胎儿出生缺陷之间的联系是否可以推广到其他种族、地理人口。
论文链接：
https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00291-5