尿蛋白 VS eGFR，哪个更适合预测 IgA 肾病长期进展风险？
尿蛋白 VS eGFR，哪个更适合预测 IgA 肾病长期进展风险？
IgA肾病是一种常见的肾脏疾病，如果不及时治疗，可能会发展为终末期肾病。那么，在预测IgA肾病的长期进展风险时，尿蛋白和eGFR哪个更可靠？本文将通过临床研究和具体案例为您揭晓答案。
IgA肾病在我国及东亚国家尤为常见，如不及时干预，可发展至终末期肾病（ESRD），患者预后不容乐观。来自北京大学第一医院的一项长期随访（平均随访时间为5.8年）队列研究显示，2,141例IgA肾病患者中，患者5年、10年、15年的肾脏存活率依次为88%、61%、40%，也就是说大多数患者在15年内发生肾衰竭。
因此，早期对IgA肾病进行风险管理和及时干预至关重要。其中，在预测IgA肾病进展风险的诸多指标中，蛋白尿是目前认识最广泛、研究最充分的指标之一。先前观点认为，蛋白尿减少至1.0g/d以下是IgA肾病肾脏预后改善的替代指标。然而，进一步的研究发现，蛋白尿的产生受多种因素影响，不同病因的肾病进展速度与蛋白尿之间的关系并不相同，蛋白尿增加也并不一定会发展至肾衰竭。
而相比蛋白尿增加，肾小球滤过率（GFR）作为最有用的肾功能综合指标，其下降情况与肾衰竭及其并发症的发展关系更密切。
RaDaR研究分析了来自英国罕见肾脏疾病国家登记处的IgA肾病患者队列，纳入2,299例成人与140例未成年原发性IgA肾病患者，基线蛋白尿>0.5g/d或eGFR<60mL/min/1.73m2，以肾衰竭发生风险，蛋白尿和估计肾小球滤过率（eGFR）斜率与肾衰竭发生风险之间的关系为主要终点，旨在评估IgA肾病患者的长期预后。结果发现，eGFR斜率越大，肾衰竭风险越高，肾脏存活率越低，当eGFR下降率维持在<1mL/min/1.73m2/年时，所有患者可避免肾衰竭风险。基于此类循证证据，目前学者更倾向于将eGFR斜率作为更加可靠的替代终点指标，2024KDIGO指南也推荐将肾功能衰退的年下降速率（即eGFR年下降率）<1mL/min/1.73m2作为治疗目标。
值得一提的是，eGFR总斜率作为临床结局的有效替代终点时，随访时间至少需要2年：一项纳入了47项RCT的荟萃分析研究发现，1年eGFR总斜率与临床终点治疗效果的相关性较差（R2=0.5）；超过2年的总斜率与临床终点治疗效果的相关性较强（2～4年的R2分别为0.83、0.97、0.99）。
综上所述，在治疗IgA肾病的过程中，我们不能仅满足于蛋白尿的下降，同时还要重视eGFR的变化，尤其是2年的eGFR总斜率，其可作为预测患者临床结局的有效替代终点。
为达到eGFR下降率维持在<1mL/min/1.73m2/年的治疗目标，建议早筛早诊，早期低蛋白尿时即进行积极干预，使用多靶点联合方案（比如对因治疗联合抗炎治疗、优化支持治疗等）等措施。
其中，布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）作为目前唯一获批的IgA肾病对因治疗药物，其三期临床NefIgArd研究数据显示：中国人群亚组中，布地奈德肠溶胶囊组2年eGFR自基线的时间加权平均变化比安慰剂组高出9.6ml/min/1.73m2，延缓66%的肾功能恶化；全球人群中，对于基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）<0.8g/g的IgA肾病患者，布地奈德肠溶胶囊治疗组能实现eGFR年下降率<1ml/min/1.73m2/年的目标。
那么，临床实践中应如何管理患者的肾病进展指标？对因治疗对IgA肾病的预后改善又有哪些效果？本文展示了两个病例的治疗过程，一起来看。
病例1
lgA肾病患者接受充分支持治疗后，尿蛋白得以改善，但血肌酐居高不下，加用对因治疗后肾功能恶化成功遏制
（病例分享医生：北京大学第一医院杨宏宇）
基本信息：男性，38岁，主诉「血尿、蛋白尿、血肌酐升高2年」。
现病史：患者2年前检查发现24h尿蛋白定量2.5g/d，尿RBC10～30/HP，血肌酐150μmol/L，起病隐匿，无明显伴随症状。查体见BP150/90mmHg左右，余无特殊。查ANA1：100阳性，ds-DNA抗体阴性，补体C3、C4正常，ANCA、GBM抗体阴性。肾穿刺活检诊断为IgA肾病（M1E1S1T1C1）。
诊疗经过：2年前先予实施支持治疗6个月，包括氯沙坦钾（100mgqd）降血压、达格列净（10mgqd）降低尿蛋白、非布司他（40mgqd）降尿酸（患者有高尿酸血症病史）、阿托伐他汀（20mgqn）降血脂（患者有高脂血症病史），复查见BP120/75mmHg左右，24h尿蛋白1.5～2.0g/d，血肌酐174μmol/L，尿RBC20～30/HP。考虑尿蛋白下降不理想，病情持续进展。患者拒绝加用激素药物，予加用内皮素受体拮抗剂安立生坦（5mgqd）进行强化支持治疗6个月，随后复查24h尿蛋白定量0.7g/d，血肌酐168μmol/L。入院前24h尿蛋白定量0.7～1.0g/d，血肌酐199μmol/L，尿RBC20～30/HP。考虑尿蛋白虽然达标，但肾功能仍有恶化趋势。予加用布地奈德肠溶胶囊（16mgqd）对因治疗。
随访结果：布地奈德肠溶胶囊治疗6个月后，复查24h尿蛋白定量0.2g/d，血肌酐168μmol/L，血尿0～3/HP。未观察到明显药物不良反应事件（图1）。
专家点评
山东大学齐鲁医院李宪花教授：本例IgA肾病患者经过常规对症支持治疗，以及后续的强化支持治疗后，蛋白尿得以显著改善，但血肌酐仍未得到有效控制。加用布地奈德肠溶胶囊对因治疗后，患者蛋白尿进一步下降，血肌酐迅速下降，说明肾功能得到了有效保护。这个案例表明，布地奈德肠溶胶囊对因治疗不但能够降低蛋白尿，还能够延缓肾脏病的进展，正如NefIgArd研究所示，布地奈德肠溶胶囊能将中国IgA肾病患者疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年。
徐州医科大学附属医院孙东教授：这是一例典型的IgA肾病的案例，患者起初24h蛋白尿2.5g/d，肌酐150μmol/L，尿RBC10～30/HP，经常规支持药物和内皮素受体拮抗剂治疗，虽然蛋白尿逐渐下降，但肾功能仍然进一步恶化。而在加用布地奈德肠溶胶囊对因治疗后，患者尿蛋白有了进一步下降，肌酐也持续下降，而且血尿也显著缓解，这些指标变化说明布地奈德肠溶胶囊对因治疗的肾功能保护疗效是明显的。
编者按：IgA肾病患者经强化支持治疗后尿蛋白显著改善，但是血肌酐居高不下、血尿持续存在，予以布地奈德肠溶胶囊对因治疗联合优化支持治疗后，患者血肌酐持续下降，尿蛋白下降至0.3g/d以下，血尿转阴。这一病例表明，对于IgA肾病患者，蛋白尿减少可作为短期替代终点，但IgA肾病的长期预后仍需关注包括血肌酐、eGFR等在内的指标变化。就本病例而言，通过布地奈德肠溶胶囊对因治疗联合支持治疗的策略能更好地改善IgA肾病患者的预后。
病例2
lgA肾病伴高血压患者，轻度蛋白尿未重视，疾病进一步进展，「对因治疗+支持治疗+抗炎治疗」半年后，蛋白尿显著下降，肾功能改善
（病例分享医生：山东大学齐鲁医院肖晓燕）
基本信息：男性，21岁，主诉「查体发现血尿、蛋白尿3年」。
现病史：患者3年前因尿频查体时发现血尿，未引起重视，未行特殊处理。2年前复查示血尿、蛋白尿，伴血压升高，最高血压145/95mmHg，不规律服用厄贝沙坦（75mgqd），血压控制在120～140/80～95mmHg。平时规律（每1～2个月）复查24h尿蛋白在0.25～0.5g/d左右。约半年前出现焦虑抑郁症状，予口服文法拉辛、佐匹克隆治疗。2024年4月13日，患者于当地医院复查24h尿蛋白0.96g/d，偶有阵发性恶心、呕吐，无水肿、乏力，无肉眼血尿，无腰痛，无发热，不伴寒战，无胸闷、呼吸困难。
予加用羟氯喹，未规律服药，现患者为进一步诊治，门诊以「慢性肾炎综合征」收入我科。
诊疗经过：入院复查24h蛋白尿1.3g/d，血肌酐87μmol/L，eGFR112.51mL/min/1.73m2。行肾穿刺活检，结果提示符合IgA肾病（M1E0S1T0C0）。患者拒绝接受激素药物治疗，予厄贝沙坦（75mgqd）降血压、达格列净（10mgqd）降低尿蛋白、羟氯喹（100mgbid）对抗肾小球炎症，并联合布地奈德肠溶胶囊（16mgqd）对因治疗。
随访结果：治疗约6个月后，24h尿蛋白0.14g/d，血肌酐78μmol/L，eGFR124.68mL/min/1.73m2，未观察到明显药物不良反应事件（图2）。
专家点评
山东大学齐鲁医院李宪花教授：这是一例CKD1期的患者，肾活检结果提示IgA肾病，整体病情相对较轻。通过给予布地奈德肠溶胶囊对因治疗，联合羟氯喹抗炎治疗以及厄贝沙坦、达格列净等对症支持治疗，达到了尿蛋白转阴、肾功能显著改善的效果。
徐州医科大学附属医院孙东教授：这个案例是中国IgA肾病患者的典型代表，患者有蛋白尿、血尿，合并高血压，最初未加以重视，治疗用药不规律，导致病情逐步加重。本次入院，经布地奈德肠溶胶囊对因治疗，降压支持治疗联合羟氯喹抗炎治疗，患者病情明显改善，验证了该治疗方案的可行性。
编者按：这是一例年轻的IgA肾病患者，最初蛋白尿在0.25～0.5g/d左右，而随着肾功能的损害加重，患者蛋白尿数值逐渐升高（此次入院时蛋白尿1.3g/d）。给予布地奈德肠溶胶囊对因治疗，联合羟氯喹抗炎治疗及优化支持治疗，患者尿蛋白转阴，eGFR较前提升。这个案例警示我们，即便蛋白尿不足1g/d，患者肾功能进展的风险依然较高，因此除了蛋白尿以外，还应该关注患者长期预后的疾病指标eGFR的变化，尽早采用对因治疗联合抗炎和对症支持治疗的综合策略，使患者获益更多，避免进展至ESRD。
总结
得益于对发病机制研究的深入，IgA肾病的治疗策略发生了巨大转变。即从以往通常先支持治疗后免疫治疗的阶梯升级式策略，转变为如今针对有进展风险的IgA肾病患者，在低蛋白尿时即采取多靶点联合治疗方案，包括对因治疗、抗炎治疗、强化支持治疗在内的综合性治疗策略。
上述两个临床案例显示，IgA肾病患者即使只有微量蛋白尿、症状轻微，也可能有较高肾脏进展风险，长期结局需要关注eGFR的变化，2年的eGFR总斜率可作为预测患者临床结局的有效替代终点。
积极采取布地奈德肠溶胶囊对因治疗联合抗炎治疗和优化对症支持治疗能够进一步降低蛋白尿，实现eGFR回升，从而达到良好的肾脏保护疗效，期待未来更多IgA肾病患者从中获益。