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武汉大学张先正团队:益生菌攻克胰腺癌新突破

创作时间:
2025-01-22 00:29:57
作者:
@小白创作中心

武汉大学张先正团队:益生菌攻克胰腺癌新突破

近日,武汉大学化学与分子学院张先正团队在期刊《Nature Communications》上发表了一项重要研究成果,揭示了益生菌在胰腺癌免疫疗法中的重要作用。研究团队开发了一种配备镓-多酚网络的鼠李糖乳杆菌GG益生菌(LGG@Ga-poly),通过调节肿瘤内微生物群,成功增强了胰腺癌的免疫疗法效果。这一突破不仅为胰腺癌治疗提供了新的思路,也为未来癌症免疫疗法的发展开辟了新的道路。

胰腺癌是一种恶性程度极高的癌症,2022年我国新发病例达11.87万,死亡人数达10.63万,新发死亡比接近1:1。更令人担忧的是,2012-2015年我国胰腺癌患者的5年生存率仅为7.2%。胰腺癌之所以如此难治,主要是因为其发病位置隐匿、容易误诊,80%以上的患者确诊时已是晚期,失去了手术根治的机会。此外,胰腺癌的复发风险极高,即便能手术,近90%的患者在治疗平均7~9个月内会面临复发。

近年来,医学界一直在探索胰腺癌的创新治疗方法。武汉大学张先正团队的这项研究,为胰腺癌治疗带来了新的希望。研究团队选择了商业化鼠李糖乳杆菌GG(LGG),该菌具有口服后通过肠-胰腺轴精确靶向和浸润PDA肿瘤的能力。LGG可以独立于铁源进行自我增殖,确保镓不会干扰其生物活性。

在本研究中,团队展示了一种利用LGG益生菌的策略,该益生菌配备了镓-多酚网络并涂有壳聚糖纳米涂层(LGG@Ga-poly),来调节肿瘤内微生物群,并引发针对PDAC的抗肿瘤免疫反应。研究结果表明,LGG@Ga-poly在预防性环境中,表现出显著延迟肿瘤起始,以及作为独立疗法,或与免疫疗法联合治疗已确诊PDA肿瘤的潜力。这种生物化学材料有效且安全地调节肿瘤内微生物组,增强了ICB免疫疗法对具有挑战性的PDAC的整体疗效。

具体来说,LGG@Ga-poly处理后,抗原提呈细胞(APCs)的比例显著增加,包括成熟的树突状细胞(DCs)和M1样巨噬细胞。同时,与肿瘤免疫抑制相关的M2样巨噬细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)的数量显著减少。LGG@Ga-poly处理导致肿瘤组织内CD8 T细胞的最高浸润,并显著减少了免疫抑制性调节性T细胞(Tregs)的存在。此外,LGG@Ga-poly处理后,肿瘤组织的PD-L1表达也显著降低。这些发现表明,LGG@Ga-poly有效地调节免疫肿瘤微环境(TME),以促进抗肿瘤免疫反应。

更令人振奋的是,LGG@Ga-poly与化疗药物吉西他滨(Gem)联合使用时,效果更加显著。在整个治疗期间,用LGG@Ga-poly加Gem治疗的小鼠体重略有波动,而单独使用Gem治疗导致小鼠体重明显下降,表明Gem与LGG@Ga-poly的组合,可以减轻化疗的副作用。与PBS对照组相比,联合疗法有效抑制肿瘤生长约80%,而单独使用Gem仅抑制肿瘤生长约15%。LGG@Ga-poly联合Gem诱导的凋亡肿瘤细胞数量最高,对正常器官无明显弓形性。LGG@Ga-poly加Gem治疗,可最大程度地增强T细胞浸润。与游离Gem组相比,LGG@Ga-poly加化疗后,肠道微生物组中益生菌丁酸球菌的水平,有所改善。这表明LGG@Ga-poly在稳定肠道微生物组方面,发挥作用。

LGG@Ga-poly和α-PD-L1的组合,主要抑制肿瘤生长。接受联合治疗的小鼠存活超过60天,而接受游离α-PD-L1治疗的小鼠均在45天内死亡。LGG@Ga-poly和α-PD-L1联合疗法,改善了CD8 T细胞的肿瘤内浸润。联合ICB治疗,不诱导转移生态位。这些结果表明,LGG@Ga-poly可以进一步结合化疗,并且,基于ICB的免疫疗法,其具有提高PDAC治疗效果的潜力。

化疗和α-PD-L1治疗的协同抗肿瘤作用。

该设计具有几个显著的优势。首先,Ga3+诱导的杀菌作用依赖于铁的可用性,这是LGG不需要的,确保Ga3+对LGG的生存能力没有不利影响。这一特性使LGG@Ga-poly具有高度的稳定性和生物活性。卓越的肿瘤靶向能力,加上壳聚糖保护,可防止游离Ga3+过早的释放在胃肠道中,最大限度地减少对肠道微生物群平衡的破坏。此外,LGG@Ga-poly的所有成分都是GRAS,具有出色的生物相容性和临床转化潜力。

综上所述,这项研究为开发能够调节肿瘤微生物组的高度靶向的活体材料,铺平了道路,从而提高了癌症免疫疗法对各种类型微生物定植癌症的有效性。

这一突破性研究再次证明了益生菌在医学领域的巨大潜力。随着研究的深入,我们有理由相信,益生菌将在未来的癌症治疗中发挥越来越重要的作用,为患者带来新的希望。

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