许琛琦团队揭秘免疫治疗新机制，创新疗法带来新希望

许琛琦团队揭秘免疫治疗新机制，创新疗法带来新希望

在免疫治疗领域，中国科学家再次取得重大突破。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员及其团队，通过深入研究免疫受体的活化机制，提出了“近膜静电调控”理论，并成功将其应用于CAR-T细胞治疗，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和方向。

许琛琦团队的研究始于对T细胞受体（TCR）活化机制的探索。TCR是T细胞表面负责识别抗原的主要受体，其活化过程是启动免疫反应的关键步骤。在这一过程中，钙离子（Ca²⁺）扮演着至关重要的角色。

研究团队发现，当T细胞受到抗原刺激时，钙离子会从细胞外流入细胞内，导致细胞膜附近的钙离子浓度瞬时提高。这些钙离子能够直接与酸性磷脂带负电的磷酸根结合，中和其负电。这种电荷中和作用减弱了酸性磷脂与TCR正电区的相互作用，使得TCR的磷酸化位点得以暴露，从而促进TCR的活化信号放大。

这一发现突破了传统上对钙离子功能的认知。为了验证这一机制，研究团队设计了一个巧妙的实验。他们利用钙离子通道的非特异性特点，用锶离子代替钙离子进行实验。结果显示，锶离子同样能够引发TCR的磷酸化，而不会激活下游的钙离子信号通路。这一实验不仅证实了钙离子通过电荷功能调控TCR活化的假设，也展示了科学研究中创新思维的重要性。

基于“近膜静电调控”理论，许琛琦团队进一步探索了如何优化CAR-T细胞治疗。CAR-T细胞治疗是一种通过基因工程改造T细胞，使其能够特异性识别并杀死肿瘤细胞的免疫治疗方法。然而，传统的CAR-T细胞存在过度活跃导致寿命短、副作用大的问题。

研究团队将TCR中的关键信号分子CD3ε的信号区整合到CAR分子中，设计出新型的E-CAR（Enhanced CAR）。CD3ε不仅能够放大信号，还具有限制信号过度活化的“刹车”功能。这种设计使得E-CAR克服了传统CAR-T细胞的缺点，既提高了治疗效果，又降低了副作用风险。

2020年，这项研究成果发表于国际顶级期刊《细胞》杂志，并入选当年中国生命科学十大进展。目前，E-CAR正在长征医院进行临床试验，针对肿瘤和自身免疫性疾病的治疗效果令人期待。

许琛琦团队的研究不仅停留在理论层面，他们还积极推动成果的临床转化。例如，团队发现抑制胆固醇酯化酶ACAT1可以提高T细胞的胆固醇水平，进而增强其免疫功能。这一发现为肿瘤免疫治疗提供了新的思路，并入选2016年度“中国科学十大进展”。

许琛琦表示：“做转化是一件很勇敢的事情，它比发论文更难。在理论层面上，讲清楚某个通路20%的贡献就可以发表一篇好论文，但在实践中，也许这20%的贡献根本没有用。”尽管如此，他仍然坚持将科研成果转化为真正对人体健康有益的产品。

目前，许琛琦团队设计的E-CAR正在进行两项研究者发起的临床试验，分别针对肿瘤和自身免疫性疾病。他们还推出了E-CAR2.0版本，计划继续优化。“如果把它看作开店，我希望开一个百年老店，不开分店，专注于将我的产品不断更新换代。”许琛琦说。

许琛琦团队的研究成果展示了基础研究与临床应用的完美结合，为免疫治疗领域开辟了新的研究方向。随着研究的深入和技术的进步，相信这些创新成果将为更多患者带来希望。