复旦大学破解胰腺癌免疫抑制难题，协和医院创新疗法延长生存期

复旦大学破解胰腺癌免疫抑制难题，协和医院创新疗法延长生存期

胰腺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，患者的5年生存率低于10%。近年来，尽管免疫治疗在多种恶性肿瘤中取得了显著疗效，但受胰腺癌独特免疫抑制性肿瘤微环境的影响，其治疗效果一直不理想。近期，复旦大学和北京协和医院在胰腺癌治疗领域取得了重要突破，为这一顽疾的治疗带来了新的希望。

复旦大学研究团队聚焦于胰腺癌细胞中的己糖胺生物合成途径（HBP），这一途径与O-GlcNAc糖基化修饰密切相关。O-GlcNAc糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，能够调节蛋白质的功能，包括酶活性、能量代谢、细胞周期、转录活性等多个方面。

研究发现，胰腺癌细胞中HBP的异常激活导致O-GlcNAc糖基化水平升高，这不仅影响了肿瘤细胞的代谢状态，还重塑了肿瘤微环境中的免疫景观。具体而言，高水平的O-GlcNAc糖基化修饰能够抑制抗肿瘤免疫反应，促进免疫抑制性细胞的浸润，从而形成有利于肿瘤生长的微环境。

这一发现为胰腺癌的免疫治疗提供了新的思路。通过靶向HBP或O-GlcNAc糖基化修饰，有望打破胰腺癌的免疫抑制状态，增强免疫治疗的效果。目前，研究团队正在探索基于这一发现的新型治疗策略，包括开发抑制HBP活性的小分子化合物，以及通过基因编辑技术调节O-GlcNAc糖基化水平。

与此同时，北京协和医院赵玉沛院士团队在细胞疗法领域取得了重要进展。他们研发了一种原创性的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）疗法，专门针对胰腺癌中的c-MET信号通路。

c-MET信号通路在多种人类肿瘤中过表达，能够促进肿瘤生长、血管生成和癌症转移。与传统的CAR-T细胞疗法相比，CAR-M细胞具有更强的肿瘤内迁移能力、双重杀伤能力、免疫调节能力和微环境重塑能力。

研究团队发现，CAR-M-c-MET细胞能够特异性识别并杀伤胰腺癌细胞。在细胞因子芯片分析和mRNA测序中，研究人员观察到该细胞中多条免疫通路被激活。更重要的是，这种疗法与化疗药物具有协同作用，能够显著增强化疗效果。

在动物实验中，将CAR-M-c-MET细胞注射到NOD/SCID荷瘤小鼠的腹腔后，细胞快速向胰腺癌组织浸润富集，并显著抑制肿瘤生长。实验结果显示，该疗法不仅安全有效，而且活性维持超过30天，显著延长了小鼠的生存期。

这一研究成果已获得国家发明专利，并通过了临床研究伦理审查，即将进入临床试验阶段。这标志着我国在CAR-M细胞疗法领域达到了国际领先水平，为胰腺癌患者带来了新的治疗选择。

在2024年第55届胰腺病学会年会上，四川大学华西医院曹丹教授团队报告了斯鲁利单抗联合化疗及放疗一线治疗胰腺癌的II期研究数据。斯鲁利单抗是一种重组人源化抗PD-1单抗，已在中国和多个东南亚国家获批上市。

研究采用白蛋白紫杉醇联合吉西他滨化疗方案，同时结合斯鲁利单抗和立体定向体放疗（SBRT）。结果显示，这种联合治疗方案取得了令人鼓舞的效果：6个月无进展生存率（PFS）达到74.48%，中位PFS为8.6个月，中位总生存期（OS）为15.5个月。此外，客观缓解率（ORR）高达75%，疾病控制率（DCR）为100%。

这一研究是首个报道免疫检查点抑制剂（ICIs）联合SBRT和化疗治疗一线转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的临床研究，展示了联合治疗策略的巨大潜力。

复旦大学和协和医院的研究成果分别从基础研究和临床应用两个层面为胰腺癌治疗带来了新的希望。复旦大学的研究揭示了代谢途径与免疫微环境之间的复杂关系，为开发新型免疫治疗策略提供了理论依据。协和医院的CAR-M细胞疗法则展示了细胞治疗在实体瘤治疗中的巨大潜力，特别是在克服胰腺癌免疫抑制性微环境方面。

随着这些研究成果的进一步转化和应用，我们有理由相信，胰腺癌的治疗将迎来新的突破。未来，通过精准医疗和个体化治疗策略，我们有望实现对胰腺癌的更有效控制，提高患者的生存率和生活质量。