李巅远教授刷新猪心脏移植纪录：受体猴存活46天

李巅远教授刷新猪心脏移植纪录：受体猴存活46天

2023年12月15日下午5点，南京医科大学姑苏学院附属苏州医院心胸外科主任李巅远教授乘飞机抵达成都双流机场，那天的气温接近零度，司机已早早在机场等候，车里暖风开得很足，李巅远拿出手机发出一条信息，“猪怎么样？”

在李巅远30余年的从医生涯中，由他主刀的心脏手术近5000台，但这次他飞到四川要做的手术，和此前所做过的手术都不一样。他要为一只猴子做心脏移植手术，心脏的供体是一只经过基因编辑的猪。

手术非常成功，迄今，这只被移植了猪心的猴子已经存活了46天，超出了所有人的预期，创造了国内异种心脏移植的一个新纪录，“我原来想的是第一次找经验，能活过一天，熬过超急性排斥反应就不错了，没想到猴哥这么争气。”李巅远说。

经猪心脏异种移植的猴，摄于术后第32天

为了这台手术，李巅远足足做了半年多的准备。查文献、定方案、筹经费，搭团队，他常开玩笑地用“草台班子”形容此次手术队伍，有他自己高端医疗团队的人，还有内江市第一、第二人民医院和广元市第一人民医院，大家此前没有一起合作的经验。

潘登科准备的则要更久，前后算起来大约有20年，李巅远的那条信息就是发给他的。2005年在中国农业大学攻读博士期间，潘登科和同事成功培育出了中国首只体细胞克隆猪。此后他一直致力于基因改造猪的研发和培育，最艰难的时候，潘登科的父亲卖掉了老家的房子，帮忙偿还了拖欠养猪场的费用。2018年，潘登科买断这些猪的成果，走出实验室来到四川，在内江市创办了生物科技公司中科奥格。

2023年4月7日，两人正式相识。作为四川省“天府学者”特聘专家，前一天从内江市一位领导那里，李巅远得知潘登科带领团队正在当地研究用于异种器官移植的基因编辑猪。他当即退掉了返程机票，“我当时眼前一亮，想着一定要见见这个人。”

在这场不可思议的手术背后，是20年间，在中国异种器官移植领域小众科研赛道中探索的一批批先行者。器官严重短缺是全球器官移植的最大阻碍，近年来美国已接连完成5例猪器官移植到人体的试验，这是生物医学革命性的未来，足以载入人类医学史册。

一场关于未来医学的全球科技竞赛序幕，正在缓缓拉开。

12月16日清晨，气温没有回升的趋势，李巅远很担心猴子的生命体征。“低温会造成血管收缩，失温导致生命活力下降，因此增加移植和术后管理难度。”实验房的空调开到了最大，暖风对着猴子呼呼吹。

隔壁房间，上午7点半李巅远团队准备就绪，开始猪心摘除手术。意外出现了，麻醉后打开胸骨，猪心发生了严重室颤，“我当时想完了，不会手术还没做，心脏先不能用了吧。”李巅远马上用阻断钳阻断升主动脉，放空猪血，灌注停跳液，以最快的速度停跳了心脏，“猪心特别容易颤，这是物种的特性。”

成功取出了猪心，上午10点异种移植术正式开始。因为生物安全问题，手术无法在医院进行，团队在动物房里搭建了简易的手术室。

这台心脏移植手术首先要面对解剖学的挑战。“猴子的胸腔小，胸骨比人窄，心脏位置居中藏在深处。手术用猴也只有11公斤，心脏大小仅相当于足岁婴儿。供体猪只有7.5公斤，心脏更小。”李巅远告诉“医学界”，“这要求主刀医生必须有小儿心脏手术经验，我之前在阜外医院小儿外科中心工作了十几年，最小为3公斤的孩子做过心脏手术。如果单纯是成人心脏外科医生，可能还做不了这台手术。”

李巅远团队在进行猪-猴异种心脏移植手术

过去8个月里，李巅远无数次在脑海中模拟了手术过程。他安排了8个研究生搜遍了全球相关领域的文献，解剖学、免疫学、术后监护......李巅远还提前在猪和猪之间做了预试验，观察手术的衔接过程可能会遇到哪些突发情况。

异种移植最大的变数是免疫排斥反应，也是团队最没把握的一环。经过生物学分析和配型，团队从7只猴子中挑选了最合适的一只，供体猪也通过基因编辑，敲除了3个会引起排斥反应的基因，但这仍不足以完全解决物种间的隔阂。“一旦发生超急性排斥反应，猴血灌进猪心，立刻就会出现严重组织水肿，救都来不及救。”

“新型免疫抑制剂CD154只有美国有，国内拿不到，得想办法用其他药物代替。光讨论免疫策略我们就不知道开了多少次会，做了多少次微调，最终的方案是首创的，以后会在论文里公布。”李巅远说。

这台手术的术式也是李巅远全球首创。一般情况下，心脏移植分为原位移植和异位移植，原位移植是直接替换成供体心脏，异位移植则不摘除原位心，将移植心放在腹腔或其他合适的位置，不具有工作功能，起观察免疫排斥反应的作用。

而李巅远选择“各退一步”，他依次将猪心的左心房、上腔静脉和主动脉与猴心对应部分进行吻合，相当于“一半猪心一半猴心”。李巅远还创新性地将猪左心耳作为补片材料，重建猴的右心房系统。“这可以称为‘全心辅助式异位移植’。猪心一方面帮助猴心工作，完成肺循环和体循环工作，还能用于观察移植后的免疫反应。”

“中国最早做人心脏移植时，就是用并联式的移植方式，后来随着手术和免疫方案进步，逐步被全心原位移植取代。”李巅远有时觉得，现阶段美国团队的策略有些“激进”，在接连实施的全球首两例猪心人体移植中，均采用原位心脏移植，“我们也在思考，是不是‘慢一点’，先试试并联式移植，理论上成功率更高。同时对于一些心衰患者，原心脏在移植心脏的辅助下或许能逐步康复，移植猪心只需承担一部分功能，就足以支撑患者的生命。”

下午1点，两颗心脏吻合完全，血流动力学建立，猪心率先恢复窦性心律。猴心最初是颤的，“它刚复苏，需要一点时间适应新的系统。”团队启动电除颤，几分钟后猴心开始随猪心节律性跳动。下午两点半，历时5个小时，手术顺利结束。

术后合影。（李巅远，右四）

“术后仅仅三个半小时，猴的生命体征就恢复平稳，呼吸强劲有力，把恢复室的主任都高兴坏了。”李巅远说，“当时我冻得不行，裹着大棉袄缩在旁边的房间。他兴致冲冲跑来拉着我去给猴子拔管。要知道做一台人的心脏手术，术后气管插管时间一般也要一天左右。”

这是李巅远事先没料到的，转基因猪心在猴体内能如此高效且平稳地运行。他还记得2022年1月中旬，铺天盖地都是美国完成全球首例人体猪心移植的报道，“当时感觉是天方夜谭，我也查了一些资料，看到国内有几家做基因编辑供体猪的团队，但不清楚具体的技术成熟度。加上工作比较忙，就没多想。”

当时他也不会想到，仅一年多后，在四川省内江市资中县的一个山区里，他能找到潘登科培育的猪，完成这台里程碑式的手术。“这真是山窝里飞出了金凤凰。”李巅远说。

2003年，美国生物技术公司Revivicor培育出第一代抗免疫排斥GGTA1单基因敲除“GTKO猪”，开启了异种器官移植新时代。到了2005年，潘登科在中国农业大学攻读博士期间，成功培育出中国首只体细胞克隆猪，为后续的基因编辑猪研究奠定了基础。

异种器官移植是指通过手术，将某一种属个体的器官或组织，移植到另一种属个体的某一部位的手术。自20世纪90年代开始，猪就成为异种器官移植最理想的供体。目前，将敲除排异基因的基因编辑猪用于异种器官、组织移植的试验正在国内外广泛开展。科学家们的终极目标，是将猪器官移植到人类体内，以帮助成千上万面临器官衰竭的人。

“不同于肾脏、胰脏等，异种心脏移植是一个高难度领域。核心是要保障移植后的心脏在肺循环、血循环中的功能完备。”李巅远说。

按照手术方案，团队成员首先耗费约1小时将心脏从基因编辑猪中取出。随后团队通过手术，将这颗猪心脏在受体猴体内进行了“整合”，先后实现了猪、猴心脏的左心房吻合、心上腔吻合、主动脉吻合，以及猪心脏的肺动脉与猴心脏的右心室流出道吻合。历经3小时的手术操作，猪心脏在受体猴体内顺利复跳。术后心脏超声显示，心脏跳动有力，手术取得成功。

“这是一次异位心脏移植。即手术完成后，同时有两个心脏在猴体内跳动。”李巅远说，异位心脏移植不同于被称为“换心”的原位移植，手术设计更复杂，对手术要求更高，取得的试验数据也更丰富。

异位心脏移植在人类临床医学中已有先例，作用类似于为心脏安装“生物泵”，帮助心脏衰竭、心功能不健全等患者恢复心脏功能。此次异种心脏移植手术可以达到两个目的：一是检测供体猪心脏的质量；二是可以同时检测猪心脏和猴心脏的免疫排斥反应。内江市第一人民医院专家周容介绍，8天的连续术后超声观察显示，猪心脏移植到猴体内后，心脏功能保持在40%左右，最高达到47%。

中华医学会器官移植分会异种移植学组副组长、中科奥格生物科技有限公司创始人潘登科介绍，这次用于手术的5基因编辑供体猪为巴马小型猪，体重约7.5公斤。供体猪被敲除了2个与免疫排斥相关的基因，并转入了3个人源保护基因。通过本次试验，团队将可验证我国5基因编辑供体猪的免疫排斥反应和功能。

尽管此次移植手术为动物试验，但潘登科同样认为，在安全、有效、科学、理性、可控的前提下，未来这一技术的应用也必须开展政策、技术、伦理、法规等方面必要的探讨，才能有助于临床转化的顺利推进。