椰子水新功效？连喝8周诱导溃疡性结肠炎临床缓解，似与肠道菌群改变有关

椰子水新功效？连喝8周诱导溃疡性结肠炎临床缓解，似与肠道菌群改变有关

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种主要累及直肠、结肠黏膜和黏膜下层的慢性非特异性炎症，临床主要表现为反复发作的腹泻、黏液脓血便、腹痛等。近年来，饮食疗法与UC的相关性日益受到人们重视。饮食是肠道微生物组和微生物操作的主要决定因素，抗炎饮食和粪便微生物组移植已在UC中显示出疗效。

椰子水是一种具有丰富营养物质的饮品，富含细胞分裂素、植物激素、钾和维生素，具有抗炎特性和抗氧化作用，可影响肠道微生物群。椰子水的上述特性是否能减轻UC患者的炎症并带来临床改善呢？印度学者开展的一项随机对照试验评估了椰子水在轻、中度UC中的疗效。

这项研究是如何设计的？

研究对象及入组流程

纳入轻中度（单纯临床结肠炎活动指数[SCCAI]，3–9）内镜证实活动期（溃疡性结肠炎内镜严重指数[UCEIS]>1），年龄18-70岁，病变范围突破直肠，口服稳定剂量5-氨基水杨酸>4周、硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤稳定剂量>3个月或局部治疗>2周的UC患者。

排除过去4周和2周内口服激素或抗生素，6个月内接受生物制剂、住院/结肠切除术、克罗恩病或伴有胃肠道感染、服用影响血钾的药物、有合并症和严重器官损伤的患者以及孕妇/哺乳期女性。

研究者以1:1的比例将患者随机分为标准药物治疗（SMT）+椰子水和SMT+安慰剂组。共评估121例轻、中度UC患者，随机化入组97位受试者，95名患者纳入改良意向性治疗（mITT）：椰子水组49人，安慰剂组46人。

受试者入组、随机化及试验期间脱落情况的CONSORT图

干预措施

椰子水组
患者接受400 mL椰子水（200 mL不透明玻璃瓶，每日2次）+SMT，持续8周。椰子水经过微加工去除酚类物质从而防止其发酵，便于长时间储存，其营养价值相当于新鲜椰子水，不含防腐剂。

安慰剂组
安慰剂组的患者接受装在相同外观瓶子里的椰子味饮用水（含椰子提取物）+SMT，椰子味饮用水含有普通防腐剂（可食用推荐值5 mg/L），浓度为推荐摄入量的1/100。

研究终点和结局指标

在第2、4、6和8周对患者进行临床随访。在基线和8周时进行内镜检查并采集静脉血和粪便样本分别进行生化、钙卫蛋白（FCP）和肠道微生物群检测。

研究终点为治疗满8周或治疗失败（如早于8周）。治疗失败定义为ΔSCCAI≥3分，直肠出血评分≥1分，需要口服激素，治疗4周时无改善（SCCAI下降≤3分）。失访患者视为治疗失败。

主要结局指标为临床缓解（SCCAI≤2分）。次要结局指标包括临床应答（SCCAI减少≥3分）和8周时的不良事件。

其他结果包括8周时的内镜下反应（UCEIS降低≥2分）、内镜下缓解（UCEIS≤1分）、内镜+临床缓解（深度缓解）以及生化缓解（FCP<150 μg/g）的患者百分比。

主要结局指标及测定时间窗

椰子水的疗效如何？体现在哪些方面？

受试者平均年龄为37.2±11.2岁，54.1%（n=52）为男性，中位疾病持续时间48个月（IQR，24-90个月），26.1%（n=25）为全结肠受累。基线SCCAI中位值5（IQR: 4-6），UCEIS中位值4（IQR: 3-5）。两组受试者的基线特征相似。全部入组者的艰难梭菌毒素测定结果为阴性。

干预8周后的营养素摄入情况比较

椰子水组的常量营养素、纤维和钾摄入量相较基线显著增加，钾密度显著高于对照组，而纤维密度在两组间无显著差异（营养密度：单位重量或单位能量中所含有的营养素的量）（表1）。

椰子水组的膳食钾中位数为645 mg（增加24.5%），膳食钠中位数为84 mg（增加4.5%），安慰剂组在8周内无显著变化（表1）。

椰子水组治疗有反应者的常量营养素（脂肪除外）、纤维和钾摄入量显著高于无应答者，但纤维密度和钾密度没有显著差异（表1）。

表1. 椰子水组患者8周时与安慰剂组和基线时的膳食营养摄入量比较

分别对椰子水组和安慰剂组中的49名和46名患者评估了临床和内镜结果。

临床结局

椰子水和安慰剂组分别有10名和19名患者治疗失败（治疗失败前的中位持续时间：椰子水，4周[IQR，2-4.5周]；安慰剂，4周[IQR，2-6周]），其中5名和4名患者长期使用氟脲嘧啶，6名和10名患者完成8周治疗但未获得临床反应。

椰子水组在8周时的临床反应（28/49[57.1%]vs 13/46[28.3%]；OR 3.4；95% CI，1.4-7.9；P=0.014）和临床缓解（26/49[53.1%]vs 13/46[28.3%]；OR 2.9；95% CI，1.2-6.7；P=0.02）显著高于安慰剂组（图1）。两组不良反应无显著差异。

图1. 椰子水组与安慰剂组患者8周临床和内镜结果比较

内镜结局

椰子水组和安慰剂组分别有34名和23名患者完成8周的随访，椰子水组31人，安慰剂组全部23人接受内镜检查。

两组间的内镜反应（13/49 [26.5%] vs 11/46 [23.9%]；OR，1.1；95%CI，0.5-2.9；P=0.77）、缓解（11/49 [22.4%] vs 7/46 [15.2%]；OR:1.6；95%CI，0.6-4.6；P=0.37）、深度缓解（11/49 [22.4%] vs 4/46 [8.7%]；OR，3；95%CI 0.9-10.4；P=0.12）均无显著差异（图1）。

生物标志物结局

干预8周后，椰子水组和安慰剂组分别有28名和21名患者测定了FCP。结果显示，椰子水组的中位FCP显著低于安慰剂组（123 [IQR, 104-295] vs 214 [IQR, 178-454]；p=0.04），FCP<150 μg/g的患者比例显著高于安慰剂组（15/49 [30.6%] vs 3/46 [6.5%]；OR 6.3；95%CI 1.7-23.6；P=0.003）。

椰子水对肠道微生物组的影响及其与UC改善的相关性

根据年龄、性别、临床反应和饮食（脂肪、蛋白质和纤维）校正后，研究者从以下3个方面评价椰子水对肠道微生物群的影响：

与基线相比，干预8周后椰子水组肠道微生物群的差异

校正饮食脂肪、蛋白质和纤维含量后，椰子水组粪便样本的细菌差异丰度分析（图2A）显示，与基线（n=18）相比，8周时（n=18）Romboutsia timonensis、埃希菌属、链球菌属、氨基酸球菌属、副拟杆菌属和纺锤链杆属的丰度降低，而卵形拟杆菌、普雷沃菌属、霍尔登曼氏杆菌、粪杆菌属、Blautia、Catenibacter mitsuokai、Ligilactobacillus ruminis、Eubacterium coprostanoligenes 和 Roseburia的丰度增加。

干预后，样本中特定细菌的丰度增加与SCCAI/UCEIS/FCP呈显著负相关，反之亦然（图2B）。主成分分析（PCA）散点图显示基线时粪便样本Romboutsia timonensis、Tractidigestivibacter和链球菌属丰度升高，与较高的疾病活动（SCCAI/UCEIS）和FCP水平相关。相比之下，干预后样本中Ligilactobacillus、Roseburia、真/优杆菌属、Prevotella、拟杆菌属、Blautia和粪杆菌属的丰度增加（见图2C）。

图2（A）椰子水组的基线和干预后的显著性差异细菌分类群；（B）Spearman相关性热图显示显著性差异细菌分类群与患者的FCP和疾病活动度（SCCAI/UCEIS）之间的相关性；（C）PCA散点图显示UCEIS/SCCAI、FCP以及菌属分布情况（椭圆分别突出显示基线和第8周样本的分布区域）

干预8周后：椰子水组与安慰剂组肠道微生物群的差异

8周时，经混杂因素（饮食[脂肪，蛋白质和纤维]和临床反应）校正后，椰子水组（n = 18）的Holdemanella biformis（双形霍氏菌）、Gemmiger formicilis、埃希菌属、Prevotella copri（普氏菌）、Blautia weexlerae、Faecalibacterium prausntizii、Ligilactobacillus ruminis、Dialister succinatiphilus和Dorea longicatena丰度增加显著高于安慰剂组（n = 5）（图3A）。

椰子水组的受试者粪便样本中丰度增加的细菌与SCCAI/UCEIS/FCP之间存在负相关或负相关趋势（图3B，表1）。

图3. 椰子水组与安慰剂组、椰子水组8周时临床反应组与无反应组的肠道微生物群分析（A）混杂因素校正后的椰子水组和安慰剂组干预后差异细菌丰度检测结果；（B）Spearman相关热图展示了显著性差异细菌分类群与患者FCP和疾病活动度（SCCAI/UCEIS）的相关性

表1. 显著性差异细菌分类群与UC临床活动度（SCCAI）、内镜活动度（UCEIS）、FCP的相关性（a显著相关）

椰子水组：有应答者和无应答者肠道微生物组的差异

最后，研究者测定了混杂因素校正后的椰子水组临床应答者（n=13）和无应答者（n=5）之间的显著性差异细菌分类群。结果显示，应答者prausnitzii Faecalibacterium、Ligilactobacillus ruminis、Asteroplasma anaerobium和Blautia wexlerae丰度增加，无应答者埃希菌属丰度增加（图3C）。有应答的优势菌属分别与SCCAI/UCEIS/FCP存在显著负相关性（或趋势），无应答者则反之（图3D，表1）。

PCA散点图显示，基于临床应答的样本聚类与肠道菌群细菌丰度和疾病活动评分高度重合，SCCAI/UCEIS/FCP升高与临床无反应者的样本高度重合。粪杆菌属、Ligilactobacillus、Blautia和Anaerostipes的丰度升高和较低的疾病活动评分和FCP水平相关（图3E）。

图3（C）8周时椰子水组有反应者和无反应者的显著性差异细菌分类群；（D）描述差异丰富的细菌分类群与患者FCP和疾病活动度（SCCAI/UCEIS）相关性的热图；（E） PCA散点图展示基于临床反应的样本聚类，与细菌丰度和疾病活动性评分高度重合（椭圆分别突出显示应答者和无应答者的样本分布区域）

椰子水通过哪些机制诱导UC活动度改善？

UC患者饮用椰子水后疾病活动度的改善可能有以下三方面原因：椰子水对肠道微生物群的调节作用、椰子水中富含钾元素以及椰子水中含有的其他抗炎成分。

椰子水中的抗微生物肽可以调节微生物群落。与基线相比，干预8周后受试者健康相关肠道菌群（与疾病活动负相关）的相对丰度增加，且独立于疾病活动度的变化。

肠道微生物群可通过其循环代谢物影响宿主生理状态。在中国的一项人群研究中，校正能量摄入后，钾摄入与如乳酸杆菌科等肠道健康细菌呈正相关，而钠摄入则与致病微生物丰度升高有关。

• 高钠饮食会通过消耗乳酸杆菌、粪便吲哚代谢物和短链脂肪酸，从而对肠道微生物群落产生负面影响。较高的钠/钾排泄比（反映饮食摄入量）与心血管疾病风险增加相关。
• 高钾饮食具有抗炎益处。钾摄入量与克罗恩病风险呈负相关；尿钾与UC疾病活动性呈负相关。椰子水中富含的钾元素可能是患者疾病活动性改善的原因。

椰子水的其他抗炎成分（植物激素、细胞分裂素、类黄酮和脱落酸）可抑制一氧化氮、抑制促炎细胞因子（TNF-α和INF-γ）和刺激增殖激活受体-γ （PPAR-γ），也可能带来临床获益。

本文原文来自腾讯新闻

参考资料：
Kedia S, Virmani S, Bajaj A, et ak. Coconut Water Induces Clinical Remission in Mild to Moderate Ulcerative Colitis: Double-blind Placebo-controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(6):1295-1306.e7.