三款靶向药相继获批，PI3K/Akt通路成乳腺癌治疗新靶点

三款靶向药相继获批，PI3K/Akt通路成乳腺癌治疗新靶点

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其中约70%的病例为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的亚型。近年来，针对HR+/HER2-乳腺癌的治疗取得了显著进展，但内分泌治疗耐药问题仍是临床面临的重大挑战。研究表明，PI3K/Akt信号通路的异常激活是导致耐药的关键因素之一，因此，靶向这一通路的治疗策略成为当前研究的热点。

PI3K/Akt通路是细胞内重要的信号传导通路，参与调控细胞生长、代谢和自噬等过程。在乳腺癌中，这一通路的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。PI3K被生长因子等刺激后，催化PIP2生成PIP3，进而招募并激活Akt。活化的Akt通过磷酸化TSC1/TSC2复合物，释放其对Rheb的抑制作用，从而促进mTORC1的活化。此外，Akt还通过调节多种下游效应子来促进肿瘤细胞的生存、增殖、生长和代谢。

值得注意的是，约50%的ER+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/Akt/mTOR通路的基因突变，这是内分泌治疗耐药的重要原因之一。因此，靶向抑制PI3K/Akt活性成为克服耐药、提高治疗效果的关键策略。

近年来，针对PI3K/Akt/mTOR通路的抑制剂在临床上取得了显著进展，为乳腺癌患者带来了新的希望。

已上市的抑制剂

• 依维莫司（Everolimus）：作为首个获批的mTOR抑制剂，于2012年获得FDA批准，与依西美坦联合用于治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。临床试验显示，与单纯内分泌治疗相比，依维莫司联合治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。

• 阿培利司（Alpelisib）：于2019年获FDA批准，与氟维司群联合用于治疗具有PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。SOLAR-1研究显示，PI3K抑制剂联合内分泌治疗可显著延长PFS，特别是在PIK3CA突变的患者中效果更为明显。

• 卡匹色替（Capivasertib）：最新获批的AKT抑制剂，于2023年11月获FDA批准，联合氟维司群用于治疗具有PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。CAPItello-291研究显示，Capivasertib联合氟维司群能为总人群患者带来具有统计学意义的PFS改善（7.2个月vs 3.6个月），在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的亚组患者中PFS获益更为明显（7.3个月 vs 3.1个月）。

在研药物的临床试验进展

• Inavolisib：一种PI3K抑制剂，目前正在进行II/III期临床试验，初步结果显示其在HR+/HER2-乳腺癌患者中具有良好的安全性和疗效。

• Ipatasertib：一种AKT抑制剂，同样处于II/III期临床试验阶段。IPATHER研究显示，Ipatasertib联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在PIK3CA突变的HER2+晚期乳腺癌一线维持治疗中显示出可接受的安全性和初步有效性（ORR达31.3%，中位PFS达15.4个月）。

尽管PI3K/Akt通路抑制剂在乳腺癌治疗中展现出巨大潜力，但仍面临一些挑战：

1. 基因检测的可及性：目前，PI3K抑制剂和AKT抑制剂的使用需要进行基因检测，以筛选合适的患者群体。然而，基因检测的普及程度和准确性仍需进一步提高。

2. 耐药机制：长期使用PI3K/Akt抑制剂后，患者可能会出现新的耐药机制。目前，对于耐药后的治疗策略缺乏充分的循证证据支持。

3. 药物安全性：PI3K/Akt抑制剂具有独特的安全性特征，如何合理管理这些药物的不良反应，确保患者安全用药，是临床实践中的重要课题。

未来研究方向可能包括：

• 精准医疗：通过更精确的生物标志物识别最可能从治疗中获益的患者群体。

• 联合治疗策略：探索PI3K/Akt抑制剂与其他靶向药物（如ADC、HDAC抑制剂等）的联合应用，以克服耐药性，提高治疗效果。

• 新型药物研发：开发具有更高选择性、更低毒性的新一代抑制剂。

PI3K/Akt通路靶向治疗在乳腺癌领域展现出广阔的应用前景。随着研究的深入和临床试验的推进，未来有望开发出更多有效的靶向药物，进一步改善患者的预后和生活质量。然而，要实现这一目标，仍需克服诸多挑战，包括提高基因检测的可及性、深入理解耐药机制以及优化药物安全性管理等。通过持续的科研创新和临床实践，我们有理由相信，PI3K/Akt通路靶向治疗将在乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用。