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罕见病和孤儿病:联合疗法可以治疗吗?

创作时间:
2025-01-22 09:47:40
作者:
@小白创作中心

罕见病和孤儿病:联合疗法可以治疗吗?

罕见病和孤儿病是那些发病率低但对患者影响严重的疾病。据统计,全球约有4-6%的人口受到罕见病的影响。由于患者数量少、临床表现复杂,罕见病的研究往往面临资金有限、诊断困难等问题。近年来,随着基因测序和药物开发技术的进步,罕见病的研究取得了重要进展。本文将重点介绍三种罕见病——肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈症(HD)和重症肌无力(MG)的最新研究进展。

什么是孤儿病?

罕见病通常被称为“孤儿病”或“孤儿病”,因为它们在传统制药部门得到的关注有限。开发针对这些罕见疾病的治疗方法非常困难且成本高昂。幸运的是,美国食品和药物管理局(FDA)的《孤儿药法案》为制药商提供了必要的财务和监管支持,使他们能够更有效地寻求罕见疾病的新疗法。

罕见病研究趋势:ALS、HD和MG

为了了解罕见病的研究现状,我们分析了世界上最大的人工科学信息库CAS Content CollectionTM中的数据。结果显示,基因测序和药物开发的进步正在对某些罕见疾病产生积极影响。我们将分析重点放在三种罕见疾病上——肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈症(HD)和重症肌无力(MG)。这些疾病的出版物在过去五年中持续增长(见图1)。


图1:我们数据集中选定的主要罕见病的出版物(期刊和专利)数量。在虚线黑框中突出显示的是我们详细分析的三种罕见疾病。数据包括2018-2023 年期间从 CAS 内容合集中获取/摘录的罕见病领域的专利和期刊出版物。

在这些疾病中,ALS自2014年以来的研究增长最快,这与在社交媒体上风靡一时的“冰桶挑战”活动相吻合,提高了人们的认识和研究资金(见图2)。


图2:2003-2023年ALS、MG和HD相关文献数量的相对增长。

当今治疗 ALS、HD 和 MG 的挑战

我们重点关注的三种罕见病有不同的病因和临床表现。目前尚无治愈方法,而且每种疾病都有独特的具有挑战性的特征,使诊断和治疗变得困难:

  • 肌萎缩侧索硬化症(ALS):是一种罕见的进行性神经退行性疾病,会影响大脑和脊髓中控制随意肌肉运动的神经细胞。大多数ALS病例是散发性的,这意味着它们在没有明确家族史的情况下发生,而一小部分是家族性的(遗传性的)。

  • 亨廷顿舞蹈症(HD):是由编码亨廷顿蛋白的HTT基因突变引起的。亨廷顿舞蹈症遵循常染色体显性遗传模式,这意味着遗传了突变基因单一拷贝的人会患上这种疾病。

  • 重症肌无力(MG):是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病。患有这种疾病时,身体会产生针对乙酰胆碱受体(AChR)或肌肉特异性激酶的抗体,导致免疫系统错误地攻击肌肉细胞上的受体。

联合疗法能否提供治疗突破?

鉴于这些罕见疾病的复杂性以及可用于临床试验的患者数量很少,研究人员越来越多地转向以前批准的疗法的组合来治疗它们。这些多方面的方法,也利用了遗传和个性化医学的进步,正在显示出前景:

  • 细胞疗法:在我们对 CAS 内容合集的分析中,我们发现星形胶质细胞和小胶质细胞在文献中最常与 ALS 和 HD 同时出现(见图 6)。细胞疗法在治疗MG方面也显示出积极的结果,特别是一种通过消耗B细胞来减少疾病驱动抗体的疗法。


图 6:ALS、HD 和 MG 与细胞和蛋白质共现。数据包括 2003-2023 年期间 CAS 内容合集中罕见病领域的专利和期刊出版物。

  • 基因疗法:我们的分析还显示,ALS和HD经常与基因治疗同时发生(见图7)。因此,靶向病因基因以抑制其毒性影响已被广泛研究,主要策略包括:使用 miRNA 或反义寡核苷酸 (ASO)去除或抑制异常转录的 RNA;使用RNAi降解异常mRNA;使用针对错误折叠蛋白质的抗体减少或抑制突变蛋白;和/或使用CRISPR或CRISPR/Cas等方法进行DNA基因组编辑。


图 7:ALS、HD 和 MG 与用于治疗症状的治疗类型和药物同时发生。数据包括 2003-2023 年期间 CAS 内容合集中罕见病领域的专利和期刊出版物。

  • 药物再利用:药物再利用,也称为药物重新定位,对于治疗罕见疾病至关重要。现有药物的安全性已经得到了很好的理解,这意味着将它们用于与原始靶点不同的疾病所需的时间和成本更少。利用现有数据也是加快发现新疗法的一种实用方法。对于患有罕见疾病的患者来说,更快地获得有效治疗可以大大提高他们的生活质量。

  • 小分子药物:目前,小分子药物占ALS和MG临床前候选药物的50%,占HD的10%(见图8)。由于其低分子量(通常小于 900 道尔顿),小分子可以穿透细胞膜并靶向细胞内通路和过程,这些通路和过程通常与 ALS 和 MG 等疾病有关。它们还可以穿过血脑屏障来治疗肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。


图8:目前正处于开发管线中的临床前候选药物及其各自的罕见病适应症。

罕见病研究的未来

ALS、HD 和 MG 都代表了遗传、环境或感染因素的独特表现,通常具有不同的临床表现和治疗挑战。尽管存在这些持续的障碍,但由于基因组学、分子生物学和精准医学的进步,我们有理由保持乐观。从尖端基因疗法到创新药物再利用,再到临床试验中的新型小分子药物,研究人员正在探索各种模式,以解决罕见疾病患者未得到满足的医疗需求。

本文原文来自CAS(Chemical Abstracts Service)

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