全球首例乙肝特异性T细胞疗法临床应用成功
全球首例乙肝特异性T细胞疗法临床应用成功
在中华医学会第十八次感染病学学术会议上，解放军总医院第五医学中心福军亮教授详细介绍了细胞治疗在乙肝治疗中的最新研究成果和临床试验进展。这些新型治疗手段，如TCR-T和CAR-T细胞治疗，显示出了显著的抗病毒效果和良好的安全性，为乙肝患者带来了新的希望。
福军亮教授表示，当前，细胞治疗正处于快速发展的阶段。在过去的几十年里，研究主要集中在较为传统的免疫细胞治疗上，如CIK细胞和DC-CIK细胞以及DC疫苗等疗法。而近年来，针对乙肝的细胞治疗方案则主要聚焦于具有抗病毒特异性的治疗方法，例如TCR-T和CAR-T细胞治疗，这些疗法目前正处于临床试验或初步尝试阶段。
这些新型细胞治疗的优势在于，它们具有特异性的针对乙肝病毒的抗病毒靶点，因此相较于传统细胞治疗，其抗病毒效果显著增强。此外，从安全性角度来看，细胞治疗的整体安全性相对较高。以CAR-T细胞治疗为例，它针对的是病毒感染的细胞，与抗肿瘤的CAR-T细胞疗法有着不同的靶点，因此安全性可能更优。
除了上述的抗病毒免疫细胞治疗外，干细胞治疗也是当前针对部分乙肝患者的一项重要尝试。干细胞主要发挥抗炎、促进修复和免疫调节的作用，因此目前主要用于乙肝合并肝硬化或肝衰竭患者。目前，研究人员还在尝试将干细胞治疗应用于自身免疫性疾病的临床试验中，如自身免疫性肝炎肝硬化等。
值得一提的是，干细胞的应用范围非常广泛，不仅限于肝病治疗，在关节炎、心脏疾病以及糖尿病等多种疾病的治疗中，干细胞也展现出了巨大的潜力。
在长期治疗效果方面，干细胞治疗在肝硬化和肝衰竭方面展现出了一定效果。一方面，已有的临床研究数据显示，干细胞降低肝衰竭患者的病死率，对肝硬化腹水等并发症有一定治疗效果。从患者的病情发展和远期结局来看，干细胞治疗对于缓解疾病进展具有积极作用。此外，从更长远的角度来看，干细胞治疗的安全性初步得到了验证，未增加远期严重肝病不良事件的风险，比如干细胞治疗没有增加肝硬化进展为肝癌的风险。
相比之下，免疫细胞治疗目前还缺乏长期的随访数据，大部分研究仅关注短期（如一年、两年）的抗病毒疗效。传统的免疫细胞治疗在促进HBV DNA转阴、HBeAg转阴、HBsAg下降等方面确实表现出了一定的辅助作用。然而，它们尚不能根治乙肝，无法在治疗中占据主导地位。在远期并发症方面，免疫细胞治疗同样表现出了较好的安全性，并未出现特别多的并发症。
在考虑乙肝患者的个体差异时，细胞治疗相较于传统药物治疗，本身就具有个体化的特点。通常，细胞回输的剂量会根据患者的体重进行精确调整，确保每位患者都能接受到最适合自己的治疗剂量。此外，某些细胞治疗如TCR-T细胞治疗，对个体化差异的要求更为严格。这类治疗需要对患者进行免疫分型，即HLA分型。目前，由于技术条件的限制，并非所有HLA分型的乙肝患者都能尝试TCR-T细胞治疗。目前还缺少相对完善的治疗方案，相关技术手段和技术方案也正在不断优化中。
在成本效益方面，与目前常用的口服抗病毒药物或干扰素类药物相比，细胞治疗的成本确实相对较高。尽管如此，细胞治疗作为一种辅助治疗手段，在病毒控制以及降低远期肝病相关不良事件风险方面仍发挥着一定作用。如果能够显著降低患者进展为肝硬化甚至肝癌的风险，那么从长远角度来看，细胞治疗能取得一定的成本效益。随着细胞制备与培养技术的不断更新与进步，相关技术逐渐走向成熟，在未来的发展中，细胞治疗的成本有望得到降低。因此，从远期来看，当细胞治疗更广泛地应用于临床时，成本也会相应降低，给患者带来的经济负担也会有所减轻。
北京协和医院肝脏外科副主任（主持工作）杜顺达教授团队为一名乙肝相关肝癌的晚期患者进行了特异性T细胞免疫治疗并长期随访观察。研究显示，患者对该治疗的耐受性良好，肿瘤靶病灶达到了部分缓解。这是全球首例乙肝特异性T细胞疗法在晚期肝癌患者中的临床应用，表现出令人鼓舞的疗效和安全性。
在充分知情同意及医院伦理委员会审核通过后，北京协和医院肝脏外科研究团队为一名罹患乙肝相关肝癌、无法手术的晚期患者输注了单剂SCG101并持续随访6.9个月，这期间患者没有接受其他抗肿瘤治疗。研究发现，患者对治疗的耐受性良好，虽短暂出现过肝功能受损等不良事件，但损伤均可逆转。在输注后第28天，研究者观察到，患者体内的肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，已达到世界卫生组织“改良实体肿瘤疗效评价标准”（mRECIST）定义的“肿瘤部分缓解”标准。在输注后第4个月，肿瘤靶病灶相比基线进一步缩小74.5%，另一处病灶则完全消失。随访结束时，肿瘤超过6.9个月没有进展，呈现持续缓解状态。
从输注后第3天起，患者的乙肝病毒血清学标志物——HBsAg开始下降。输注前，患者的HBsAg为557.96IU/mL，输注后第7天降至1.3IU/mL，第28天继续降至0.08IU/mL，在随访期间均保持在低于1IU/ml的水平（HBsAg阴性）。输注后第3个月，患者接受肝活检。取样标本中未检测到HBsAg表达，提示患者体内的乙肝表面抗原阳性肝细胞已经百分百清除。在输注后7天，患者体内出现了干细胞样记忆性T细胞高比例扩增，并长期续存，在随访结束时仍可检测到。这提示，机体已形成特异性记忆T细胞亚群，将持续维持SCG101疗法的抗肿瘤和抗病毒效应。
杜顺达表示，这是全球首例乙肝特异性T细胞疗法在晚期肝癌患者中的临床应用，表现出令人鼓舞的疗效和安全性。SCG101疗法在单次给药后能够消除乙肝病毒阳性肝细胞并实现持续的肿瘤控制，给中晚期或复发的乙肝肝癌患者提供了新的疗法和希望。验证该疗法有效性和安全性的更深入、更大规模的临床研究正在进行中。
在美国圣地亚哥举行的美国肝病协会年会上，研究人员公布了全球首创针对乙肝病毒表面抗原（HBsAg）特异性的自体T细胞受体 TCR-T细胞治疗产品SCG101最新突破性Ⅰ期临床研究数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究，研究对象是连续接受 NRTI 治疗≥ 6 个月的慢性乙型肝炎患者，HT-101 通过皮下 (SC) 注射给药。结果显示，慢乙肝受试者在使用多剂量 HT-101 时，身体表现出良好的安全性和耐受性，更亮眼的是，所有 HT-101 治疗组的随时间在 400 毫克组，HBSAG最大平均降幅达 3.29log。尤为难得的是，两剂 HT-101 治疗过后，乙肝表面抗原反应稳稳持续了 20 周，无明显反弹迹象。多数参与延伸期随访的 HT-101 给药组受试者，在 48 周时依旧牢牢守住了前期治疗的“战果”，维持着良好的乙肝表面抗原降幅。最令人瞩目的是，在 400mg 剂量组中，有一位受试者仅接受两次给药，便上演了乙肝治疗的“奇迹”：乙肝表面抗原水平一路持续下降，直至 48 周时检测不到，实现了清除！
值得注意的是，罗氏制药公司（Roche）最近宣布砍掉所有处于人体临床试验阶段的在研乙肝新药。这一消息虽然令人失望，但也凸显了细胞治疗在乙肝治疗领域的重要性和潜力。随着细胞治疗技术的不断进步和临床应用的深入，乙肝患者将迎来更多治愈的希望。