突破性发现：胸腺肽α1逆转溶瘤病毒免疫抑制，显著提升抗癌效果
突破性发现：胸腺肽α1逆转溶瘤病毒免疫抑制，显著提升抗癌效果
近日，南京大学医学院吴俊华/江春平团队在Cell Reports Medicine上发表重要研究成果，揭示了胸腺肽α1（Tα1）在溶瘤腺病毒治疗肿瘤中的关键作用。研究显示，Tα1能够有效逆转溶瘤腺病毒引起的免疫抑制反馈回路，显著增强抗肿瘤效果。这一突破有望推动癌症治疗领域的发展，为患者带来新的希望。
溶瘤病毒（OVs）是一类新型免疫治疗剂，"以毒攻毒"用于肿瘤的治疗。V型腺病毒（ADV）是研究最广泛和最有前途的OVs之一，目前有大量的ADV正处于临床试验阶段。尽管如此，由于ADV本身的一些潜在局限性，其治疗效果在某些肿瘤或者某些条件下不佳，通常表现为产生的抗肿瘤功效有限，包括抗病毒免疫反应、脱靶感染和免疫抑制反馈回路的诱导。目前为止，ADV治疗所诱导的免疫抑制反馈回路，以及补偿这些缺陷的治疗策略，仍然研究不足。为了增强ADV的抗肿瘤疗效，目前的治疗主要包括与其他治疗方法或抗癌药物联合使用或使用基因工程手段对其进行改造。综上所述，在治疗过程中发现和探明ADV的治疗缺陷，然后通过联合治疗或基因改造来弥补这些缺陷可能是一种理想的前瞻性治疗方法。
胸腺肽α1是一种胸腺来源的免疫调节肽，已经被多个国家批准用于抗病毒和抗肿瘤治疗。其被认为可以调节先天免疫细胞的免疫活性，例如多形核白细胞、树突状细胞和巨噬细胞。最近的一项研究表明，Tα1通过激活TLR7/SHIP1轴来逆转胞吞作用诱导的巨噬细胞M2极化，从而提高化疗的疗效。
在最近的研究中，吴俊华/江春平团队发现ADV诱导的免疫抑制反馈回路降低了抗肿瘤免疫，而Tα1可以通过逆转ADV诱导的免疫抑制细胞扩增来增强抗肿瘤功效。此外，他们还设计了一种表达Tα1的重组溶瘤腺病毒（ADVTα1），与联合治疗相比，它具有优越的免疫调节作用和抗肿瘤疗效，具有良好的临床应用潜力。
这项研究首先通过流式细胞术，在实体瘤上发现ADV治疗能有效地增加肿瘤免疫浸润，但同时引起一些免疫抑制细胞的扩增，如Tregs和“M2样”巨噬细胞。而ADV联合Tα1可以逆转Treg扩增，同时ADV联合Tα1组中TAM的“M1样”标志物CD86的表达升高，“M2样”标志物CD206的表达降低。值得注意的是，单独皮下注射Tα1并没有改变TME中Tregs、CD86+TAM或CD206+TAM的数量。
研究团队还证实了ADV联合Tα1的肿瘤抑制作用需要巨噬细胞和CD8+ T细胞，表明ADV联合Tα1通过重编程TAM然后激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。并且阐明ADV联合Tα1治疗过程中存在一个“免疫反应途径”：首先，ADV感染的肿瘤细胞（和Tα1）对TAM表型进行重编程，然后TAM影响CD4+ T和CD8+ T细胞。最后，CD8+ T细胞在抗肿瘤免疫应答中起主要作用。
最后研究团队根据上述结果联合Tα1对ADV抗肿瘤免疫的有利作用，对ADV进行了基因修饰，构建了表达Tα1的重组腺病毒，命名为ADVTα1。证明了Tα1基因的插入不会损害病毒的复制或溶瘤能力，并且Tα1在体外ADVTα1感染的细胞中发挥作用。并且证明了重组溶瘤腺病毒ADVTα1可以有效地协调TAM的重编程，激活CD8+ T细胞，在体内发挥卓越的抗肿瘤活性。
该研究发现ADV诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，并增加肿瘤微环境（TME）中调节性T细胞（Treg）的浸润。为了选择性补偿这些缺陷，作者巧妙的利用Tα1将“M2样”TAM重编程为抗肿瘤表型，从而将TME重编程为更有利于抗肿瘤免疫的状态。此外还根据组合疗法的优点构建了表达Tα1的重组ADV。
胸腺肽α1的化学结构和空间结构明确，是由28个氨基酸组成，临床上应用的胸腺法新，与人体天然胸腺肽α1化学结构和空间结构完全一致。因此，这也保证了其生物活性与人体天然胸腺肽α1完全一致。从药物作用原理上来说，胸腺法新全程参与T细胞的生长、分化、成熟以及调节。由于其在T细胞全周期的密切介入，胸腺法新会给人体带来一定程度的益处：
- 促进抗肿瘤活性的发挥，胸腺法新可以在T细胞的形成，包括从干细胞转化为T细胞，T细胞的进一步分化成熟，到成熟后发挥抗肿瘤活性，这整个过程中发挥作用。
- 免疫调节，促进T细胞对肿瘤细胞的识别，促进抗原提呈作用。
因此，这也是胸腺法新作为目前临床中应用最广泛药品的主要原因。此外，胸腺法新对绝大多数患者耐受良好，安全性非常高，迄今没有胸腺法新药物相关毒副反应的报告。据说有少数患者出现注射部位的热感，罕见有发热，转氨酶短暂升高等反应。
目前，有研究发现，采用胸腺法新联用化疗治疗非小细胞肺癌可减轻骨髓抑制作用和化疗毒性，其机制主要是通过促进淋巴细胞表达，分泌造血因子（如粒细胞-单核细胞集落刺激因子等）实现。胸腺法新联合放化疗可一定程度提高患者免疫功能，减轻对肺组织的损伤，增强了治疗耐受性。
随着全球恶性肿瘤发病率持续上升，溶瘤病毒因其独特的抗肿瘤机制及显著疗效在近年来备受关注，相关指导原则的出台也让行业逐步进入稳定发展的阶段。今年以来，溶瘤病毒研发也不断取得突破。近期，通过收集分析参与溶瘤病毒OH2注射液临床试验的多种实体瘤受试患者数据，武汉滨会生物科技股份有限公司（以下简称“滨会生物”）发现“生物标志物X”关键指标。这一发现意味着溶瘤病毒创新候选药物OH2注射液能够解锁对肿瘤的精准治疗，改变传统肿瘤治疗模式，为患者提供更多选择。
今年年初，明尼苏达州罗切斯特市实验室团队在Nature Communications发表论文，报告了溶瘤麻疹病毒用于治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）的Ⅰ期人体试验数据，表明了这种疗法具有良好的安全性和疗效，能够诱导肿瘤微环境发生改变，促进肿瘤免疫识别，并有助于逆转对其他免疫疗法的耐药性。溶瘤麻疹病毒具有肿瘤选择性、旁观者杀伤作用、可基因工程化等优点，已经在GBM模型中显示出了显著的抗肿瘤作用。
6月，《自然-医学》（Nature Medicine）发布的一项研究显示，使用cretostimogene grenadenorepvec（5型溶瘤病毒）膀胱内给药联合帕博利珠单抗治疗膀胱癌12个月时，患者完全缓解率为57.1%，且无一例患者病情进展为肌层浸润性膀胱癌。
与此同时，国内多个溶瘤病毒产品也陆续公布研发进展。4月，溶瘤病毒1类新药“重组L-IFN腺病毒注射液（YSCH-01）”获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准临床，拟用于晚期实体瘤，包括但不限于头颈部鳞癌、卵巢癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等的治疗；“注射用VRT106”（溶瘤病毒M1）的IND获得CDE受理。
9月6日，中生复诺健生物科技（上海）有限公司联合申请的药品“重组人IL12/15-PDL1B单纯疱疹I型溶瘤病毒注射液（Vero细胞）”被正式纳入突破性治疗品种名单，用于治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌患者。
在一项新的研究中，来自中国浙江大学、中国科学院和厦门大学的研究人员开发出了一种抗击癌性肿瘤的新方法。该方法被称为ONCOTECH，它将溶瘤病毒疗法和过继性T细胞疗法相结合，用于治疗癌性肿瘤患者。相关研究结果于2024年2月9日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为"An oncolytic virus-T cell chimera for cancer immunotherapy"。
溶瘤病毒疗法涉及使用一种或多种病毒，选择性地感染和杀死肿瘤细胞，同时刺激免疫系统攻击相同的肿瘤。过继性T细胞疗法是一种抗癌技术，涉及使用经过基因改造的T细胞来识别和攻击肿瘤细胞。
在这项新的研究中，这些作者开发出了一种将这两种技术结合在一起的治疗方法。它被称为ONCOTECH，通过使用带有T细胞特异性抗原的工程生物膜，将溶瘤病毒---具体为溶瘤腺病毒（oncolytic adenovirus）---物理性地附着在T细胞表面。它还涉及编码 CRISPR-Cas9 系统以靶向PD-L1 基因，其中该基因通常被肿瘤细胞过度表达，以逃避免疫系统的攻击。
使用 ONCOTECH 的疗法涉及将溶瘤腺病毒递送到肿瘤部位，在那里它们被肿瘤细胞释放和内化。溶瘤腺病毒会破坏 PD-L1 基因并启动肿瘤溶解，而 T 细胞则会激发细胞毒性效应并产生细胞因子。它们共同增强了抗肿瘤免疫反应，并因肿瘤体积缩小而改善了治疗效果。
这些作者利用多种癌症小鼠模型，包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤，对 ONCOTECH 方法进行了测试。他们发现，使用 ONCOTECH 抑制肿瘤生长比单独使用溶瘤腺病毒或 T 细胞或在物理上混合使用它们更有效，并能延长受试小鼠的存活时间。他们还证实了在人源化胰腺癌PDX模型中使用ONCOTECH方法的可行性，该模型使用了来自患者的类器官以及CAR-T细胞。
南京大学医学院吴俊华/江春平团队的研究揭示了胸腺肽α1在溶瘤腺病毒治疗中的关键作用，为癌症治疗领域带来了新的希望。胸腺肽α1能够有效逆转溶瘤腺病毒引起的免疫抑制反馈回路，显著增强抗肿瘤效果。这一发现不仅为改进溶瘤腺病毒联合治疗提供了新的思路，也为设计溶瘤工程腺病毒开辟了新的途径。随着溶瘤病毒疗法在肿瘤治疗中的应用前景日益广阔，胸腺肽α1与溶瘤病毒疗法的结合有望成为未来癌症治疗的重要方向。