药物基因检测与TDM双管齐下，朝阳医院推进精准用药
药物基因检测与TDM双管齐下，朝阳医院推进精准用药
药物半衰期是药物在体内浓度下降到初始值一半所需的时间，它是评估药物在人体内消除速度的关键参数。通过精准计算药物半衰期，可以更好地指导临床用药，提高药物疗效，为患者提供更优质的医疗服务。了解药物的消除半衰期对于临床用药至关重要，它有助于医生精确计算药物的剂量和给药间隔，以确保药物在血液中的浓度维持在有效范围内，同时避免药物积累导致的毒性风险。
首都医科大学附属北京朝阳医院（以下简称朝阳医院）药事部为满足临床诊治的需要，为临床提供更科学、更精准的用药依据，现开展降压药物、他汀类药物、氯吡格雷和硝酸甘油的个体化用药基因检测项目。同时开展了免疫抑制剂、抗精神病药物（30余种药物）、抗菌药物（10余种药物）、维奈克拉和利伐沙班等54种治疗药物监测项目。通过药物基因检测和血药浓度监测，为高血压、血脂紊乱等慢病药物治疗以及抗菌药物和免疫抑制剂等药物的使用提供依据。
为什么同样的疾病，同样的药物，不同患者药效、血药浓度及不良反应存在个体差异？为什么有的患者服用他汀后，不但血脂异常未见改善，还出现了肌肉酸痛难以忍受的症状？为什么有的患者服用多种降压药物后，血压依然“居高不下”？其原因涉及诸多因素，除患者的年龄、性别、病程、环境等因素之外，机体自身遗传基因的多态性是导致药物不良反应、药物敏感性以及血药浓度存在个体差异的关键原因之一。通过基因检测，对患者的预期药效及不良反应进行分层，在充分考虑每例患者遗传因素、年龄、生理病理特征等综合信息的基础上，制定安全有效、经济合理的药物治疗方案。并且通过用药后的治疗药物监测，减少选药、换药、停药、调整药物剂量的盲目性，使治疗方案更有效、更安全、更经济。通过基因检测和治疗药物监测，为临床诊疗提供精准用药服务。
药物进入机体到发挥药效，包括两个关键环节：一是药物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，主要受药物代谢酶和转运体的影响；二是药物与靶点相互作用引起的机体生理生化的改变。因此，药物代谢酶、转运体和受体（药物作用靶点）的遗传变异，是导致药物吸收、分布、代谢和排泄个体差异的主要原因。由于个体基因多态性存在差异，药物在体内的代谢、转运及及药物作用靶点相关遗传变异的变化，会对药物的体内浓度和敏感性产生重要影响。
药物基因检测是通过采集人体血液等样本对药物相关基因进行分析的检验技术，通过研究药物转运蛋白、药物代谢酶、药物靶点等基因序列多态性，分析基因特点，评估患者对药物的代谢速率、敏感性和安全性，从而个体化地选择合适的治疗药物和剂量，以达到治疗参考范围内血药浓度，提高药物疗效、降低药物毒副作用并减少医疗费用。
治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）：是以药物代谢动力学原理为指导，通过测定血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒副作用之间的关系，进而设计或调整给药方案，以保证药物治疗的有效性和安全性，实现个体化治疗。下面对抗菌药物TDM进行详解：
β内酰胺类抗菌药物：代表药物头孢哌酮舒巴坦。从PK／PD角度看，β-内酰胺类药物多属于典型的时间依赖性抗菌药物。欧洲危重医学会在《2020意见书：重症患者抗菌药物治疗监测》中指出，与一般患者（%fT>MIC（40-70%））相比，危重症患者可能更获益于较长的β-内酰胺类药物暴露时间（如100%fT > MIC），但过度药物暴露可能与危重症患者的神经毒性、骨髓移植等不良反应密切相关。因此，对于危重症患者使用β-内酰胺类药物时，建议定期进行治疗药物监测，以优化剂量、尽量减少不良反应的可能性。
糖肽类抗菌药物：
万古霉素：《2020中国药理学会指南：万古霉素治疗药物监测》推荐：1）重症监护病房ICU、肥胖患者、烧伤患者、应用肾损害药物（如氨基糖苷类、两性霉素B、环孢素、他克莫司、铂类化疗药物及哌拉西林他唑巴坦等）的患者及肾功能不全的患者（强推荐，低质量证据）；2）新生儿/儿童患者、接受肾脏替代治疗患者（强推荐，极低质量证据）；3）肾功能不稳定患者（强推荐，专家意见）；4）老年患者（>65岁）（弱推荐，低质量证据）；5）中重度心率衰竭、成人体质量过低患者（BMI<18.5kg>130ml/min/1.73m2，易出现肾功能亢进如颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、烧伤、中性粒细胞缺乏伴发热、危重患者等）患者。
利奈唑胺：欧洲危重医学会《2020意见书：重症患者抗菌药物治疗监测》指出危重症患者可能受益于高剂量和（或）改变给药剂量方法（负荷给药或持续给药）的利奈唑胺治疗，但需依赖于TDM支持。对于危重症患者推荐常规监测利奈唑胺谷浓度，以便维持最佳药物暴露且尽量减少血液毒性。
三唑类抗真菌药物：除艾沙康唑外，三唑类抗真菌药物的血药浓度个体间存在广泛变异性。氟康唑主要以原型经肾脏清除，在某些特殊情况下，如中枢神经系统感染、接受肾脏替代治疗以及耐药菌感染，进行 TDM 则有一定的临床价值。伏立康唑药代动力学特点为非线性药代动力学，血药浓度受口服生物利用度、年龄、体重指数、肝药酶CYP2C19多态性及药物间相互作用等影响，即使伏立康唑给药剂量发生微小变化，亦会对药物半衰期和血药浓度产生较大影响，因此对使用伏立康唑患者均建议监测血药浓度，尤其是对于肝功能不全、联合使用影响伏立康唑药代动力学药物、CYP2C19基因突变、发生不良事件或疗效欠佳、重症真菌感染危及生命的患者。泊沙康唑：1）治疗效果欠佳，需排除泊沙康唑剂量不足的情况；2）出现药物相关不良反应，怀疑与泊沙康唑相关；3）患者治疗依从性差，存在药物漏服可能；4）需要同时服用或终止服用影响泊沙康唑吸收、代谢或排泄的药物；5）患者处于低蛋白血症、恶液质或危重症状态时；6）患者体质量>120kg；7）患者伴有腹泻、胃肠道粘膜炎等吸收功能障碍的疾病患者接受口服剂型时；8）治疗三唑类敏感性较差的侵袭性真菌疾病。
卡泊芬净：卡泊芬净在不同人群，尤其是在重症监护病房患者中，既具有较高的PK变异性，也具有相当大的低暴露风险，易导致在临床上的治疗效果不佳。患者器官功能改变、接受连续性肾脏替代治疗和体外膜肺氧合等均是使其PK参数发生改变的重要因素。
异烟肼
为保障患者的用药安全和疗效，临床医生常通过治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）来调整用药方案。血药浓度的检测是以药代动力学原理为指导，分析患者血液样本中的药物及其代谢产物的浓度，在药物治疗窗较窄、安全范围比较小、药物剂量调整或用药方案改变、联用其他药物、不良反应时、怀疑疗效、患者依从性差等情况下均需进行监测。
地高辛为强心类药物，治疗指数低、安全范围小、毒副作用大，药动学及药效学个体差异大，常规剂量亦可导致中毒或达不到疗效，治疗浓度与中毒浓度间又存在重叠现象。为了保证地高辛的安全使用，有必要对其药物浓度进行监测。
2024年4月，一位84岁男性患者因“休克状态、心功能不全、急性心肌梗死”急诊转入医院。入院后给予重症监护、血管活性药物维持血压等治疗，并使用亚胺培南、替考拉宁、思福妥抗感染治疗。4月11日，患者出现气促明显、心率快、氧饱和度下降等症状，双肺有啰音，考虑为急性心衰发作，给予速尿、抗心衰、输血等治疗。4月12日，首次检测地高辛浓度为4.46 ng/mL，临床当即停药观察。4月15日，患者进行了两次地高辛浓度检测，早上为3.26 ng/mL，下午为2.24 ng/mL，后者下降明显。导致这一情况的原因是患者进行了透析。然而，患者停药并进行透析后，地高辛浓度仍然高居不下，并且在4月17日（与4月15日比较）又有小幅度上升。4月18日，患者再次检测地高辛浓度为2.56 ng/mL，提示地高辛血药浓度在不断、缓慢地下降。
地高辛主要经小肠上部吸收，口服生物利用度为60%-85%，血浆浓度达峰时间为2-3小时。吸收后主要分布于肌肉组织，消除半衰期平均为36-48小时，肾功能受损患者可达3.5-5天。13%经肝脏代谢，药物主要以原型形式由肾排出。此外，合并用药可能会影响地高辛的浓度。在该患者治疗期间，并未使用导致地高辛排泄率降低的药物。地高辛治疗窗窄，个体差异大，且影响血药浓度的因素众多，包括药物剂量、年龄、脂肪存储、低白蛋白血症、肾功能等。血液透析虽能清除血液中的地高辛，但由于地高辛主要分布在组织中，无法被迅速清除，导致浓度缓慢下降。高龄患者的肝肾清除率下降，地高辛清除减慢，易在体内蓄积。肾功能不全可使地高辛在体内消除延缓，其血浆消除半衰期可延长至3-5天，导致排泄缓慢。
地高辛蛋白结合率高，在血液透析后，需坚持定期检测地高辛的血药浓度。若中毒严重者，则应考虑采取更有效的措施降低地高辛血药浓度。利用治疗药物监测，采用个体化的治疗方案，指导临床合理高效用药，致力于实现精准医疗的一种有效的形式。
检验数据既是人体健康状态和疾病发展的真实反映，也是指导临床决策的科学依据。作为检验工作者，在不断提高专业能力的同时，要积极发现异常结果，多跟临床沟通学习，更好地为患者服务。