Nature Genetics发表20万人大研究：发现17个克隆性造血新驱动基因
Nature Genetics发表20万人大研究：发现17个克隆性造血新驱动基因
随着年龄的增长，人体细胞会积累体细胞突变，这些突变会导致不同组织中克隆的扩展，特别是在血液中，形成克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）。这些克隆性造血不仅与癌症风险有关，还与多种衰老相关的表型相关。
近期，一项基于UK Biobank 200,618个个体全血外显子组数据的研究在Nature Genetics上发表了题为“Analysis of somatic mutations in whole blood from 200,618 individuals identifies pervasive positive selection and novel drivers of clonal hematopoiesis”的研究。
克隆性造血的基础
克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是指造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSC）因体细胞突变而引发的克隆扩展现象。这种现象在老年人群中非常常见，特别是在70岁以上的个体中。
研究发现，这些突变主要发生在已知的驱动基因中，如DNMT3A、TET2和ASXL1。这些基因的突变能够提供选择优势，促进克隆的扩展。然而，许多克隆性造血的克隆并没有已知的驱动突变，表明存在许多未知的因素在起作用。
研究方法
在该研究中，研究人员利用Mutect2（Broad Institute开发的一种高灵敏度体细胞突变识别工具）对UK Biobank中200,618名个体的全外显子组测序数据进行分析，识别出52,701个可能的编码体细胞变异。
为了确保数据的准确性，研究团队实施了严格的过滤步骤，剔除了可能的测序伪影和常见的种系变异（如在1000 Genomes、ExAC和gnomAD数据库中常见的单核苷酸多态性）。
研究团队使用dNdScv软件评估了每个基因的非同义突变与同义突变的比率（dN/dS），以区分受到净化选择、中性选择和正向选择的基因。
全球范围内，所有类型的非同义编码突变的dN/dS比率为1.13，这表明在这一数据集中，每八个非同义突变中就有一个受到选择。具体地，错义突变、无义突变和剪接突变分别表现出1/8-11、1/4-5和1/3的正向选择比率。
UKBB中全血外显子组中的普遍选择（Credit: Nature Genetics）
新发现的驱动基因
研究人员识别出17个新的受正向选择影响的基因，包括ZBTB33、ZNF318、ZNF234、SPRED2、SH2B3、SRCAP、SIK3、SRSF1、CHEK2、CCDC115、CCL22、BAX、YLPM1、MYD88、MTA2、MAGEC3和IGLL5。
这些基因的突变频率和克隆大小随着年龄的增长而增加。例如，MYD88基因中的p.Leu265Pro突变已知与多种淋巴瘤相关，包括华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）。
克隆性造血与健康风险的关系
携带这些新发现基因突变的个体表现出更高的感染、死亡和血液恶性肿瘤的风险。
例如，研究发现，具有MYD88和IGLL5基因突变的个体更容易患慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）和急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。
此外，携带ZBTB33基因突变的个体显示出异常的血细胞计数，这表明这些基因突变对血液系统的功能有显著影响。
克隆性造血的普遍性
在该研究中，研究人员发现23%的UK Biobank个体（即47,026人）在经典或新发现的CH基因中存在可检测到的突变。这些体细胞突变在不同类型的非同义编码突变中表现出正向选择，特别是错义突变、无义突变和剪接突变（主要影响DNMT3A）。
研究人员通过计算dN/dS比率来评估基因水平的正向选择，结果显示在所有类型的非同义编码突变中，dN/dS比率为1.13，这表明每八个非同义突变中就有一个受到选择。
此外，研究还发现，在携带DNMT3A、TET2和ASXL1基因突变的个体中，这些突变的等位基因频率（VAF）和克隆频率随着年龄的增长而增加。
未来的研究需要进一步探索这些克隆扩展在血液和其他自我更新组织中的广泛影响，以确定调节体细胞突变负担对改善健康结果的潜在作用。通过更加敏感和低误差的测序技术，结合人口数据集，将有助于更全面地理解血液中受正向选择影响的进化基础。
研究强调了在老年人群中，克隆性造血现象的普遍性及其对健康的潜在影响，提示需要进一步的研究来探索这些克隆扩展的机制及其调控方式，以期改善老年人的健康结果。