中性粒细胞的“双刃剑”：最新研究揭示其在肿瘤中的复杂角色
中性粒细胞的“双刃剑”：最新研究揭示其在肿瘤中的复杂角色
中性粒细胞是人体免疫系统的重要组成部分，通常在感染或损伤发生时迅速响应，发挥关键的免疫调节功能。然而，近年来的研究表明，在肿瘤微环境中，中性粒细胞的行为变得复杂多样，既可能促进肿瘤生长，也可能抑制肿瘤发展。近期，两个重要研究团队在这一领域取得了突破性进展，揭示了中性粒细胞在肿瘤中的“双面人生”。
T3中性粒细胞：肿瘤生长的“帮凶”
上海交通大学医学院附属仁济医院黄来源团队在《科学》杂志上发表的研究揭示了肿瘤微环境中中性粒细胞的一种特殊分化途径。研究团队利用单细胞转录组测序技术，发现原位胰腺癌小鼠模型肿瘤微环境中的中性粒细胞存在T1、T2和T3三个亚群，这些亚群的转录组特征与骨髓、脾脏和外周血中的中性粒细胞显著不同。
其中，T1和T2亚群分别来自未成熟和成熟的中性粒细胞，它们在进入肿瘤微环境后，会进一步重编程并融合为终末分化的T3中性粒细胞。研究团队鉴定出一个重要的表面标志物dcTRAIL-R1，这个标志物在中性粒细胞进入肿瘤微环境后显著上调，并伴随T3特异性基因特征的表达升高。值得注意的是，T3中性粒细胞的半衰期比外周血中的中性粒细胞显著延长，其dcTRAIL-R1水平可维持至少5天。
进一步的研究表明，T3中性粒细胞主要定位于肿瘤内部具有乏氧和高糖酵解特征的特殊区域，表达高水平的血管内皮生长因子α（VEGFα），并能诱导肿瘤核心区域的血管重塑。实验结果显示，将T3中性粒细胞与肿瘤细胞共注射可显著加速肿瘤生长。相反，使用抗dcTRAIL-R1抗体去除T3中性粒细胞或使用抗VEGFα抗体抑制其功能，可以消除T3中性粒细胞对肿瘤生长的促进作用。此外，T3中性粒细胞的基因表达特征与癌症患者的不良预后显著相关，这进一步说明了T3中性粒细胞在促进肿瘤生长中的重要作用。
HLA-DR+CD74+中性粒细胞：抗癌的“盟友”
与此同时，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授团队与中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、复旦大学生物医学研究院杨力研究员合作，在《细胞》杂志上发表的研究揭示了中性粒细胞的另一种重要功能。研究团队整合了来自17个癌种的143例患者共计225例样本的中性粒细胞单细胞转录组数据，系统性地揭示了人源肿瘤相关中性粒细胞的表型多样性和可塑性。
研究发现，中性粒细胞可以分为10大亚群，包括HLA-DR+CD74+抗原提呈型中性粒细胞、VEGFA+SPP1+促血管新生型中性粒细胞、CXCL8+IL1B+炎症型等。在多个癌种中，HLA-DR+CD74+中性粒细胞与更好的预后相关，而VEGFA+SPP1+中性粒细胞则与较差的预后相关。研究团队通过多种技术手段，如单细胞轨迹分析、多重免疫荧光和流式细胞术，表征了中性粒细胞的不同成熟状态，发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞可能处于终末分化的成熟状态。
进一步的功能研究显示，HLA-DR+CD74+中性粒细胞具有显著的抗原提呈能力，能够诱导T细胞的抗原特异性反应，并促进形成“热肿瘤”微环境。代谢分析表明，亮氨酸代谢与中性粒细胞的抗原提呈功能密切相关。亮氨酸可通过线粒体结构和功能重塑，增强乙酰辅酶A的生成，上调MHC-II类分子启动子区的H3K27乙酰化修饰，从而增强HLA-DR等抗原提呈分子的表达。
在小鼠模型中，富含亮氨酸的饮食或CD74+中性粒细胞过继治疗可增强抗PD-1免疫疗法的疗效。当抗原提呈中性粒细胞过继处理患者来源性肿瘤组织块时，T细胞抗原特异性反应分子和杀伤分子均显著升高。此外，基于肿瘤患者的免疫治疗测序数据分析发现，抗原提呈中性粒细胞与免疫治疗的响应程度显著正相关。
中性粒细胞的“双刃剑”角色
这两个研究揭示了中性粒细胞在肿瘤微环境中的复杂作用。一方面，T3中性粒细胞通过促进血管生成和重塑肿瘤微环境，支持肿瘤生长；另一方面，HLA-DR+CD74+中性粒细胞则通过抗原提呈功能，增强免疫反应，抑制肿瘤发展。这种“双刃剑”的特性使得中性粒细胞成为肿瘤免疫治疗中一个极具潜力但又充满挑战的研究方向。
这些发现不仅深化了我们对中性粒细胞在肿瘤微环境中作用的理解，还为开发新的癌症治疗方法提供了新的思路。例如，针对T3中性粒细胞的特异性标志物dcTRAIL-R1，可能成为抑制肿瘤生长的新靶点；而增强HLA-DR+CD74+中性粒细胞的功能或通过代谢干预（如亮氨酸补充）来提升其抗原提呈能力，可能成为增强免疫治疗效果的新策略。
未来，随着对中性粒细胞在肿瘤微环境中复杂功能的进一步研究，我们有望开发出更精准、更有效的癌症治疗方法。这些研究不仅展示了基础科学研究的重要价值，也为我们对抗癌症提供了新的希望。