三种自噬途径降解脂滴机制解析，揭示NAFLD治疗新靶点

三种自噬途径降解脂滴机制解析，揭示NAFLD治疗新靶点

自噬是一种高度保守的细胞降解途径，可通过“脂噬”过程来降解脂滴。脂噬可以选择性地识别脂类物质并将其降解，促进β氧化，进而维持细胞内脂质代谢的平衡状态。肝脏通过脂噬信号通路或关键分子来调控脂滴代谢，进而降低肝脏脂肪变性，改善非酒精性脂肪性肝病。本文总结归纳了巨自噬、分子伴侣介导的自噬和微自噬样3种自噬途径降解肝脏脂滴的最新研究进展，AMPK/mTOR-ULK1、ATGL-SIRT1、FGF21-JMJD3、Akt作为调控脂噬过程的主要信号通路，有助于维持肝脂质代谢稳态，能够为临床预防和治疗非酒精性脂肪性肝病提供新思路。

巨自噬信号通路

巨自噬是细胞内最常见的一种自噬方式，通过双层膜结构的自噬小泡包裹胞质成分并将其运输至溶酶体进行降解。在肝脏中，巨自噬主要通过AMPK/mTOR-ULK1信号通路调控脂滴的降解。当细胞处于营养缺乏或能量应激状态时，AMPK被激活，进而磷酸化ULK1并促进其与Atg13和FIP200形成复合物，启动自噬过程。同时，mTOR的活性受到抑制，解除其对ULK1的抑制作用，进一步促进自噬的进行。此外，ULK1还可以通过磷酸化Atg9和Atg101来调节自噬小泡的形成。这些过程共同作用，确保了脂滴的有效降解和脂质代谢的平衡。

分子伴侣介导的自噬

分子伴侣介导的自噬（CMA）是一种选择性自噬途径，主要通过分子伴侣蛋白HSC70识别并结合带有特定氨基酸序列的可溶性蛋白质，然后将其转运至溶酶体进行降解。在肝脏中，CMA参与脂滴代谢的调控，特别是在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病机制中发挥重要作用。研究发现，CMA的关键组分LAMP2A在NAFLD患者的肝脏组织中表达显著降低，导致脂滴降解受阻和脂质积累。此外，CMA还通过调节关键代谢酶的活性，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），来影响脂质代谢。这些发现表明，CMA在维持肝脏脂质稳态中具有重要作用，其功能障碍可能导致NAFLD的发生和发展。

微自噬样途径

微自噬样途径是一种直接将胞质成分摄入溶酶体进行降解的自噬方式，不需要形成典型的自噬小泡。在肝脏中，微自噬样途径主要通过Akt信号通路调控脂滴的降解。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与多种细胞过程的调节，包括细胞生长、代谢和凋亡。在脂滴代谢中，Akt通过磷酸化脂滴相关蛋白，如Perilipin 2和Perilipin 3，促进其与溶酶体的融合，从而实现脂滴的降解。此外，Akt还通过抑制FoxO转录因子的活性，减少脂质合成相关基因的表达，进一步调控脂质代谢。这些机制共同作用，确保了肝脏中脂质代谢的平衡。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是除外酒精和其他明确的损肝因素诱导肝内脂质蓄积及肝细胞脂肪样变，导致肝脏代谢应激性损伤的病理综合征，根据疾病发展的不同阶段可分为非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌。NAFLD在全球的患病率从2005年的25.5%上升到2016年的37.8%；2008—2018年我国NAFLD的患病率为29.2%。目前NAFLD在全球患病率持续增长，是医疗防治的重点内容，制订相关防治策略十分必要。脂肪自噬是一种靶向选择性自噬，通过自噬对脂滴进行选择性降解，从而维持脂质稳态。在NAFLD防治过程中，脂肪自噬具有促进脂肪分解、缓解肝细胞脂肪变性等作用，是NAFLD防治的重要研究方向。

脂肪自噬的概述

自噬是一种自我降解过程。在去除错误折叠或聚集的蛋白质、清除受损细胞器以及消除细胞内病原体方面起着重要作用。自噬包括大自噬、微自噬和伴侣介导的自噬三种定义类型。脂肪自噬是自噬的一种亚型，属于分子伴侣介导的自噬，在维持细胞脂质稳态方面发挥重要作用，脂滴由分子伴侣蛋白识别并结合带有特定氨基酸序列的可溶性蛋白质，再经过溶酶体膜上的受体转运到溶酶体内，从而被水解酶降解。

脂肪自噬最早是在肝组织中发现，现已被证明存在于许多非肝脏组织，包括神经元、脂肪组织、肾小管细胞、泡沫巨噬细胞等。脂滴中间为胆固醇酯和甘油三酯，周围环绕着磷脂单分子层和部分脂滴相关蛋白。有研究表明脂肪分解与脂肪自噬可能是连续的途径，脂肪分解以较大的脂滴为目标，产生小脂滴和新生合成的小脂滴，这些小脂滴再通过脂肪自噬代谢。脂肪自噬过程大致相同，通过热休克同源蛋白（HSC70）和溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）协同作用介导降解脂滴的外壳蛋白（Perilipin 2和Perilipin 3），脂滴的外壳蛋白降解后，允许脂肪酶和脂溶性细胞器进入并进行脂肪分解。微管相关蛋白1A/1B-轻链3（LC3）阳性膜吞噬小脂滴，并将其运送至溶酶体，被溶酶体内的酸性脂肪酶降解，产生的脂肪酸也在线粒体中参与β氧化途径（图1）。

注：ATGL，脂肪甘油三酯脂肪酶。

图1 脂肪自噬过程

脂肪自噬的发生需要一定的条件。机体按照糖类、脂质、蛋白质的顺序进行氧化分解供能，当糖类物质不足时，脂质方能分解。研究表明饥饿状态可促进脂肪的自噬分解，其启动机制与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路和腺苷酸激活蛋白激酶/UNC-51样激酶1［AMPK/ULK1］通路有关。在饥饿条件下AMPK活化，mTOR失活，活化的AMPK催化ULK1相关丝氨酸发生磷酸化，从而促进自噬。

NAFLD与脂肪自噬

肝脏是脂肪生成和脂质氧化的主要场所，也是脂质代谢的中枢器官。脂质以三酰基甘油（TAG）的形式储存在脂滴中，肝脏通过脂肪分解和脂肪自噬维持脂质的稳定状态。NAFLD包括一系列脂肪性肝病的发展过程，在相关诱因下肝内脂质代谢失调，脂肪过度积累，出现肝脂肪样变发展为NAFL，随着肝细胞功能受损，肝脏慢性炎症、纤维化，进一步进展至NASH及其肝硬化，甚至肝癌。肝细胞脂质积累和脂肪样变是NAFLD的核心，脂质积累超过了的肝脏代谢能力会影响脂肪自噬能力，脂肪自噬功能下降则影响脂质的消耗，形成恶性循环。恢复脂肪自噬功能、调节肝细胞脂质稳态在NAFLD的治疗中至关重要。脂肪自噬包括脂滴分解、脂滴自噬、脂肪酸β氧化三个过程，通过促进脂肪自噬对NAFLD具有积极作用。有研究证实肝脏脂滴降解与脂肪自噬作用相关，在脂肪自噬受损的条件下，肝脏整个脂质含量，特别是TAG水平增加，肝脂肪自噬受损促进了NAFLD的病理学改变。此外，有研究进一步表明脂肪分解和脂肪自噬在维持TAG及胆固醇代谢稳态方面起着协同作用。由此提示NAFLD的发生与脂肪自噬功能关系密切，脂肪自噬是防治NAFLD的重要方向（图2）。

图2 NAFLD发展过程及其脂肪自噬的作用

NAFLD中脂肪自噬的相关靶点

脂肪自噬的过程比较明确，但其分子机制十分复杂，涉及基因、受体、酶、信号通路等方面。自噬的驱动受多种因素调控，这也为NAFLD的防治提供了相关靶点。

NAFLD中脂肪自噬的基因靶点

研究者使用定制siRNA阵列结合高含量胆固醇外排测试筛选候选脂肪自噬因子（共91个），发现最显著下调胆固醇外排的基因是ATG5。ATG5是自噬过程中形成自噬小体的关键蛋白，其表达水平与胆固醇外排呈正相关。进一步研究发现，ATG5通过促进LC3的脂化和自噬小体的形成，增强脂肪自噬活性，从而促进胆固醇外排。此外，研究还发现ATG5的表达受SIRT1的调控，SIRT1通过去乙酰化作用激活ATG5的表达，进而促进脂肪自噬。这些发现为NAFLD的防治提供了新的靶点和策略。

NAFLD中脂肪自噬的受体靶点

脂肪自噬的受体主要负责识别和结合脂滴表面的特定蛋白，将其转运至溶酶体进行降解。研究发现，STX17是脂肪自噬的关键受体之一，其表达水平与NAFLD的严重程度呈负相关。STX17通过与脂滴表面的Perilipin 2和Perilipin 3相互作用，促进脂滴与溶酶体的融合，从而实现脂滴的降解。此外，研究还发现STX17的表达受Akt信号通路的调控，Akt通过磷酸化STX17促进其与脂滴的结合，增强脂肪自噬活性。这些发现为进一步研究NAFLD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了重要线索。

NAFLD中脂肪自噬的酶靶点

脂肪自噬过程中涉及多种酶的参与，包括脂肪酶、蛋白酶和磷酸酶等。研究发现，ATGL（脂肪甘油三酯脂肪酶）是脂肪自噬过程中的关键酶，其活性与NAFLD的严重程度呈负相关。ATGL通过水解脂滴中的甘油三酯，释放游离脂肪酸，促进脂肪酸的β氧化。此外，研究还发现ATGL的活性受SIRT1的调控，SIRT1通过去乙酰化作用激活ATGL的表达，增强脂肪自噬活性。这些发现为进一步研究NAFLD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了重要线索。

NAFLD中脂肪自噬的信号通路靶点

脂肪自噬的信号通路主要包括AMPK/mTOR、Akt和SIRT1等。这些信号通路通过调控自噬相关基因的表达和酶的活性，影响脂肪自噬的进行。研究发现，AMPK/mTOR信号通路在脂肪自噬中发挥重要作用。在营养缺乏或能量应激状态下，AMPK被激活，抑制mTOR的活性，促进自噬相关基因的表达，从而增强脂肪自噬活性。此外，Akt信号通路也参与脂肪自噬的调控，Akt通过磷酸化STX17和Perilipin蛋白，促进脂滴与溶酶体的融合，增强脂肪自噬活性。SIRT1信号通路则通过去乙酰化作用激活ATG5和ATGL的表达，增强脂肪自噬活性。这些发现为进一步研究NAFLD的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了重要线索。

自噬途径在肝脏健康中发挥着至关重要的作用，通过降解脂滴维持脂质代谢平衡，预防和治疗非酒精性脂肪性肝病。未来，针对自噬途径的深入研究有望为肝脏疾病的防治提供新的思路和策略。