世界糖尿病日：GLP-1类降糖药物研究新进展
世界糖尿病日：GLP-1类降糖药物研究新进展
糖尿病是一种严重的慢性疾病，世界卫生组织（WHO）已将其列为需要密切关注的四大非传染性疾病之一。其中，2型糖尿病是最常见的类型，约占所有糖尿病患者的90%。近年来，GLP-1类药物在糖尿病治疗领域取得了显著进展，成为研究热点。本文将盘点GLP-1类降糖药物的研究新进展。
自2005年首个GLP-1类似物艾塞那肽获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，GLP-1类药物在糖尿病药物市场掀起了开发热潮。目前，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）联合二甲双胍已成为在单用二甲双胍血糖控制不佳患者中最常见的二线治疗方案。
随着开发者和科研人员涌入GLP-1赛道，大量研究结果发表，目前已上市GLP-1药物的迭代呈现长效化趋势。最初基于动物源exendin-4结构的短效GLP-1药物艾塞那肽和利司那肽需要频繁给药，且为注射给药方式，其临床体验常导致患者依从性不佳。因此延长药品半衰期是近年来GLP-1药物开发的主要方向。
长效GLP-1RA注射液利拉鲁肽通过脂化修饰促使分子自缔合形成多聚体复合物，延迟药物扩散吸收，同时脂酰化后的分子可以与人血清白蛋白结合，增加了多肽被DPP-4酶失活和肾小球滤过的空间位阻，减缓肾脏清除，半衰期延长至11-13h，但仍需每日给药。
目前已上市的超长效GLP-1RA注射液主要有礼来度拉糖肽和替尔泊肽，诺和诺德司美格鲁肽，阿斯利康艾塞那肽微球和豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽注射液等及其仿制药。其中，度拉糖肽通过融合抗体Fc蛋白增加分子量，一方面大分子无法通过肾小球上皮细胞间隙可以减少肾脏代谢，另一方面通过与抗体受体结合可降低溶酶体对药物的降解作用。
司美格鲁肽和替尔泊肽采用与利拉鲁肽相同原理的脂化修饰延长半衰期。江苏豪森的聚乙二醇洛塞那肽采用PEG和药物分子连接增强水溶性防止蛋白水解，同时也可增加分子量降低肾脏清除。除上述结构修饰外，阿斯利康通过使用可生物降解微球实现艾塞那肽缓释，药物释放可以持续10周，只需一周一次给药即可维持稳态血药浓度。
表1 已上市的GLP-1药物半衰期对比
然而，随着技术的进步和市场需求的变化，未来的发展趋势不仅局限于长效制剂，目前针对口服小分子GLP-1药物、多靶点GLP-1药物以及扩展适应症等方面的研究也正在迅速推进。这些创新方向将进一步优化治疗方案，满足不同患者群体的需求，并提高药物的市场竞争力。
目前唯一上市的口服GLP-1RA为诺和诺德的司美格鲁肽（Rybelsus），通过在原多肽分子基础上加入吸收促进剂短暂提升胃内局部pH值以减少胃蛋白酶对多肽药物的降解，并能改善多肽透膜能力增加生物利用度。多项评估进食和饮水对Rybelsus血浆暴露程度影响的研究结果显示，饮水量少时药物释放更慢，而药物延迟递送至小肠与高血药浓度具有相关性。因此Ⅲ期临床试验中给药条件设定为每日一次晨起空腹时口服，送服饮水不超过120 mL，用药后 30 分钟内禁食。针对Rybelsus降低 2 型糖尿病患者血糖的有效性和安全性开展了多项研究，其中在安慰剂对照研究中，与安慰剂相比Rybelsus单药治疗可显著降低HbA1c，26 周后每天一次服用 7 mg和14mg Rybelsus的患者中 HbA1c 降至 7% 以下的比例分别为69%和77%，安慰剂组31%。
图3 口服司美格鲁肽吸收机制 注：采用吸收增强剂N-（8-[2-羟基苯甲酰] 氨基）辛酸钠（SNAC）
图 4.1 口服司美格鲁肽Rybelsus临床研究概述
图 4.2 口服司美格鲁肽Rybelsus临床研究概述
在口服制剂开发方面，小分子药物相比于多肽类药物在稳定性、药代动力学特性和产能上都具备独特的优势。目前研发进度最快的小分子GLP-1产品为礼来的Orforglipron，其2型糖尿病控制血糖、肥胖体重管理和降低心血管风险三个适应症均已进入Ⅲ期。辉瑞口服GLP-1小分子激动剂Danuglipron紧随其后，目前也在临床开发阶段并已公布部分结果。
多靶点激动剂的临床优势在于可在人体内同时激活多个信号通路，产生更优异的降糖效果，同时降低副作用。GLP-1R与其他不同的胃肠激素共同给药呈现出促进或协同作用，因而目前开发的多靶点激动剂多选择GLP-1R与胰高血糖素受体（GCGR）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）或成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）联合开发。
上文提到的礼来替尔泊肽即为GLP-1R /GIP双重受体激动剂，在其与司美格鲁肽的头对头试验中，降低HbA1c和减轻体重方面均显著优于司美格鲁肽。使用5mg、10mg和15mg替尔泊肽或1mg司美格鲁肽治疗40周后HbA1c水平较基线平均变化-2.01%、-2.24%、-2.30%和-1.86%；体重平均变化-7.6kg、-9.3kg、-11.2kg和-5.7kg。
图 5 替尔泊肽vs.司美格鲁肽主要研究结果
目前信达生物开发的GLP-1R/GCGR双靶点玛仕度肽注射液已进入NDA阶段。除了GLP-1R/GCGR双靶点药物之外，GLP-1R/GIPR双靶点、GLP1R/GIPR/GCGR三靶点药物等也属于GLP-1多靶点协同药物开发的重点方向，多家企业正在推进相关临床开发。
GLP-1从最早开发用于2型糖尿病到现在已有控制血糖、体重管理和降低心血管风险多个适应症上市，其在新适应症拓展上仍有望有优秀表现。
目前司美格鲁肽、Retatrutide、Efinopegdutide、Danuglipron等GLP-1类产品正在争先开展临床试验开发非酒精性脂肪肝（NASH）治疗适应症，国内派格生物、先为达生物、信达生物和石药集团也在布局其开发的GLP-1类产品进军NASH治疗赛道。NASH是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，是导致肝硬化的主要原因之一，多年来始终缺乏直接治疗方法，直到今年才有治疗药物THR-β 激动剂Rezdiffra™获批，大量临床需求仍未得到满足。GLP-1RA在该适应症上已展现出一定潜力，其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，针对NASH患者能降低肝细胞炎性反应和纤维化。
司美格鲁肽目前已进入临床Ⅲ期阶段，其纳入320名NASH和F1、F2、F3级肝纤维化患者的Ⅱ期临床数据显示，接受0.1mg、0.2mg、0.4mg或安慰剂每日一次治疗72周后达到 NASH 消退且纤维化没有恶化的患者比例分别为40%、36%、59%和17%，0.4mg司美格鲁肽组显著高于安慰剂组。
图 6 司美格鲁肽治疗NASH主要研究结果
除此之外，GLP-1类药物缓解神经退行性疾病的作用也逐渐获得关注，并正在向阿尔兹海默症、糖尿病肾病、多囊卵巢综合征、心血管系统疾病和周围血管病等多个方向拓展适应症。
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