司美格鲁肽如何对抗炎症斑块？

司美格鲁肽如何对抗炎症斑块？

炎症在动脉粥样硬化斑块的形成和发展中扮演重要角色，包括CRP、IL-6等多种炎症标志物参与其中。司美格鲁肽作为一种新型药物，已被证实可以通过改善炎症状态降低ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）的发生风险。

动脉粥样硬化（AS）是在动脉壁上形成粥样斑块，造成动脉狭窄。炎症在AS斑块的发生发展中起重要作用。AS的发病机制多样且复杂，研究表明AS的发病学说主要有炎症、脂质浸润、氧化应激、内皮损伤等。炎症已成为连接脂质和AS的桥梁。

早期，血管内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学损伤是AS主要原因。随着疾病的进展，巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等炎性细胞和细胞因子参与其中，大量的低密度脂蛋白被修饰成氧化低密度脂蛋白（oxLDL）并在血管内壁积聚，促进斑块的发展。单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬oxLDL沉积物并转化为泡沫细胞。

晚期，大量炎性细胞因子浸润血管壁，分泌基质金属蛋白酶降解斑块细胞外基质中的胶原纤维，导致斑块破裂、出血、血栓形成。浸润肥大细胞有助于形成促炎环境，免疫和血管内皮细胞释放多种促炎介质，维持和增强局部炎症和AS病变的发展。

1. C反应蛋白（CRP）

CRP是一种由肝脏产生的蛋白质，主要由白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症介质刺激产生。当组织受损时，炎症反应系统被激活，巨噬细胞在受损组织中积累并释放大量的IL-6和TNF-α，诱导肝脏合成大量的CRP。CRP可导致血管内皮细胞损伤，阻止血管内皮细胞（VECs）修复和增殖。另外，CRP（mCRP）作为不溶性单体，通过激活补体级联参与先天免疫系统以及血管生成和血栓形成。

CRP水平通常可以为AS患者的诊断、治疗和监测提供有用的信息。研究指出，有证据表明CRP与低密度脂蛋白结合并存在于AS斑块中，但不存在于健康的血管壁中。在AS的早期阶段即可检测到CRP，并在疾病进展过程中不断积累。目前，CRP被认为是未来心血管事件的预测因子，能够独立预测普通人群全因死亡和心血管死亡的风险。

2. IL-6

IL-6是一种多效性细胞因子，参与先天和后天免疫系统，调节急性期反应和慢性炎症。通过测定冠心病患者血液样本中IL-6水平发现，冠心病组血液中IL-6水平高于健康组，且与病情越严重程度呈正相关。高脂饮食以及高血压、糖尿病等疾病是导致AS斑块形成的高危因素。研究发现，IL-6基因缺陷可增加上述高危因素诱发AS斑块形成的风险，IL-6可作为预测AS斑块形成的潜在标志物。

3. 黏附分子

黏附分子是介导细胞－细胞或细胞－细胞外基质接触和黏附的一类蛋白质分子。它们通过介导与相应配体的相互作用，参与细胞识别、激活、信号转导、增殖、分化和转移，还介导组织炎症、免疫反应，参与和调节血栓形成，在AS斑块的形成中起重要作用。与AS相关的黏附分子有选择素家族、免疫球蛋白超家族（IgSF）和整合素家族。

4. 基质金属蛋白酶（MMPs）

MMPs是由多种细胞分泌的蛋白质，基质金属蛋白酶介导了稳定AS病变向不稳定表型发展的过程。MMP-9和MMP-2是与AS斑块稳定性密切相关的MMP家族成员。

司美格鲁肽（Semaglutide）作为一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，凭借显著的降血糖和体重管理效果，成为目前全球范围内备受关注的药物之一。然而，关于司美格鲁肽对人体蛋白质组（proteome）带来的系统性影响，尤其是其在体重降低之外的潜在作用机制，目前尚缺乏深入研究。

1月3日，Nature Medicine的研究报道“Proteomic changes upon treatment with semaglutide in individuals with obesity”，首次采用大规模蛋白质组分析技术，对两项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（STEP 1和STEP 2）的血清样本进行了深入研究。研究人员通过使用SomaScan®技术，检测了超过6,400种独特蛋白的相对丰度，揭示了司美格鲁肽在体重调节、糖代谢、脂质代谢以及炎症通路等多方面的作用机制，并探讨了其潜在的心血管保护作用和药物重定位（drug repurposing）机会。

这项研究不仅为深入理解司美格鲁肽的药理机制提供了重要依据，还展示了蛋白质组学技术在疾病机制研究及药物开发中的巨大潜力。

3月8日，FDA批准了司美格鲁肽注射剂semaglutide用于预防超重或肥胖成年人的心脏病发作、卒中和心血管死亡风险的新适应症。这标志着该药物在肥胖“共病”预防治疗方面实现的又一重要突破。

作为处方药，司美格鲁肽有很多用药注意事项和药品不良反应，本品不得用于1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒，不推荐心功能Ⅳ级的充血性心力衰竭患者使用。最常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心、腹泻和呕吐，常见的不良反应为头晕、疲乏、糖尿病视网膜病变并发症，小部分患者会出现注射部位的皮疹、红斑等过敏反应和不同程度的心率增加。

因此，司美格鲁肽并不是人人可用的减肥“神药”，建立健康的生活方式，坚持运动和合理饮食，才是最好的减肥“神器”。