破译“智胜”关键之策：多重耐药革兰阴性菌感染的挑战与期冀

破译“智胜”关键之策：多重耐药革兰阴性菌感染的挑战与期冀

细菌耐药问题已经成为全球公共卫生面临的巨大挑战。在临床实践中，碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）等多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）则对医院内患者带来巨大的健康威胁，而目前临床能够应用的抗菌药十分有限，存在巨大的未被满足的临床需求。

危机四伏

MDR-GNB感染形势严峻

近年来，我国碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）等多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）检出率持续处于较高水平。根据全国细菌耐药监测（CARSS）报告，自2014年以来我国碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）检出率一直维持在50%以上^[1]；碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的检出率为20%左右；碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率为10%左右，近年来上升趋势明显^[1]。

在耐药菌临床感染中，呼吸道/肺部是最常见的感染部位，如2023年中国耐药细菌监测网（CHINET）报告显示在历年收集的标本中，呼吸道标本占比最高，约占所有标本的36.2%～50.1%^[2]；众多文献报道院内感染的MDR菌标本来源占比最高的也是呼吸道标本^[3-5]。相较于非耐药菌感染肺炎，耐药菌感染肺炎的抗菌治疗失败率和患者死亡率高，住院时间更长、医疗支出更高，导致严重的疾病负担和经济负担^[6-9]。

在病原体分布方面，从CARSS和CHINET等监测报告可见，导致我国院内感染居前3位的MDR-GNB是CRAB、CRPA和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE），其中CRE中分离株居前3位的是肺炎克雷伯菌（KP）、大肠埃希菌（ECO）和阴沟肠杆菌^[1-2]。文献报道也同样显示我国院内MDR-GNB感染以CRO为主^[3-5]。

破解之策

MDR-GNB诊疗现状及突破

目前，国内MDR-GNB感染的治疗主要采用“三剑客”（多黏菌素、替加环素、头孢他啶-阿维巴坦）的单药或联合治疗，但这些药物存在诸多不足，无法满足患者的治疗需求。

多黏菌素的肺部穿透力较差，肺部分布浓度低，不易透过血脑屏障，且容易发生异质性耐药，有较高的肾毒性和神经毒性。由于静脉给药的组织浓度较低以及血脑屏障穿透性较小，肺炎患者往往需要静脉滴注联合雾化吸入，中枢神经系统感染需要鞘内注射；此外，不同剂型的换算复杂，这些都可限制其临床应用。

替加环素在常规推荐剂量下肺组织浓度较低，不易透过血脑屏障。近年来耐药有所增加，最小抑菌浓度（MIC）呈上升趋势。替加环素增量可增加肝损伤、凝血障碍等毒副作用，与较高的全因死亡率相关，2010年美国食品药品监督管理局（FDA）给予黑框警告。

头孢他啶-阿维巴坦在肺部组织浓度低，也不易透过血脑屏障。其对产金属酶型菌株100%无效，且上市后耐药率增长较快；头孢他啶-阿维巴坦较常见的毒副作用是消化系统、中枢神经系统不良反应；肾功能不全（肌酐清除率＜50 ml/min）的患者需要调整剂量。

鉴于CRO等MDR-GNB抗感染治疗面临的困境，亟需研发更多新型抗菌药用于临床，2024年WHO细菌类重点病原体目录将CRAB、CRE等MDR-GNB列为关键优先级细菌^[10]，体现了研发针对此类耐药菌治疗药物的紧迫性。近年来的研究显示，抗菌药物耐药与免疫反应相关，免疫激活可能成为防止细菌耐药的“里程碑”^[11-12]，这一治疗理念同样符合抗感染治疗“金三角”原则（宿主免疫、病原体、抗菌药）。

可利霉素是我国自主研发的新型大环内酯类抗菌药，独特的结构创新使其能够有效对抗细菌耐药机制，同时具备生物利用度高（绝对生物利用度高达96.7%，口服疗效几乎等同注射）、超长半衰期（23-27小时，一天一次给药，更方便）、脂溶性强（从而增加组织穿透性）、组织分布广（表观分布容积超高）等药代动力学特征。此外，可利霉素引入独特的异戊酰基团，还具有调节免疫细胞活性，包括巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞等，从而增强抗微生物效果^[13-14]。

智胜关键

可利霉素治疗MDR-GNB感染显超凡实力

为了验证可利霉素联合治疗MDR-GNB的疗效和安全性，山西白求恩医院重症医学科开展了一项可利霉素治疗多重耐药革兰氏阴性杆菌感染所致重症肺炎的观察性序贯试验。入组的MDR-GNB感染肺炎患者随机分为：试验组，基线抗菌药联合可利霉素；对照组，基线抗菌药联合指南推荐或根据药敏选择的抗菌药。研究设计和评价指标如下图所示：

△该研究的中期报告结果（注：均为未发表数据）

目前共纳入研究对象18例；其中男性12例，女性6例（两组各3例）；年龄在22-73周岁之间（20-39岁4例；40-59岁5例；＞60岁9例）；3例因内科疾病、15例因外科疾病入住ICU，其中11例为多发性创伤患者。

研究结果显示，与对照组相比，试验组患者表现出临床转归好转、APACHE II评分降低、机械通气时间缩短、IL-10血清浓度下降等优势。

总结

CRO等MDR-GNB感染形势严峻，尤其在ICU中成为重灾区，常规临床抗菌药物对其控制效果有限，难以满足临床需求。在抗感染治疗的“金三角”原则中，宿主免疫抑制状态常被忽视。可利霉素作为一种新型抗菌药物，具有免疫调节作用和特殊的化学结构，组织分布浓度高，对CRO感染引起的组织感染，尤其是肺部感染，显示广阔的应用前景。山西白求恩医院重症医学科开展的研究结果显示，与传统治疗方案相比，可利霉素在治疗MDR-GNB导致的重症肺炎方面，能显著改善患者预后，降低APACHE II评分，缩短机械通气时间，并下调IL-10血清浓度，疗效优于传统治疗方案。

参考文献

[1] 2022年全国细菌耐药监测报告. https://www.carss.cn/Download/List

[2] 2023年中国细菌耐药监测网络报告. https://www.chinets.com

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[6] 丁海林,等.中性粒细胞胞外网状陷阱与多重耐药菌感染对重症肺炎患者预后的影响[J].中国临床医学,2022,29(06):921-925.

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[10] WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance

[11] Jahan N, Patton T, O'Keeffe M. Antibiotics (Basel). 2022 Apr 19;11(5):542.

[12] Li RS, Liu J, Wen C, et al. Sci Adv. 2023 Aug 25;9(34):eadg9601.

[13] Xiangguo Shi el. Acid catalysed degradation of some spiramycin derivatives found in the antibiotic bitespiramycin. , 36(3), 593–600.

[14] Zhong, D. F. el. Structural identification of bitespiramycin metabolites in rat: A single oral dose study. Xenobiotica, 35(4), 343–358.

本文原文来自《感染医线》