载脂蛋白与疾病：APOB基因变异与心血管健康的关联

载脂蛋白与疾病：APOB基因变异与心血管健康的关联

心血管疾病是全球范围内的主要死因之一，而血脂异常是其重要风险因素。载脂蛋白B-100（ApoB-100）作为脂质代谢的关键分子，在维持血脂平衡中发挥着重要作用。近年来，随着基因检测技术的发展，科学家们对APOB基因变异与心血管疾病的关系有了更深入的认识。本文将带你了解APOB基因及其编码的载脂蛋白B-100在脂质代谢中的功能，以及相关遗传性疾病的研究进展。

血脂是血清中的胆固醇、甘油三酯（Triglyceride，TG）和类脂（如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和 TG。由于血脂不溶于水，因此必须与特殊的蛋白质，即载脂蛋白（apoprotein，Apo），结合形成脂蛋白才能溶于血液，并被运输至组织进行代谢。

不同脂蛋白结合的载脂蛋白
按照脂蛋白进行分类，包括乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和 脂蛋白(a)[ Lipoprotein(a), Lp(a)]。

脂蛋白的物理及生物学特性和功能
按照载脂蛋白进行分类包括载脂蛋白B-100 (ApoB-100)、载脂蛋白B-48 (ApoB-48)、载脂蛋白A-I (ApoA- I)、载脂蛋白C-II (ApoC-II)、载脂蛋白C-III (ApoC-I II)、载脂蛋白E (ApoE)、以及载脂蛋白(a)[Apo(a)]等。

不同的脂蛋白，其结合的载脂蛋白种类会存在差异。例如，极低密度脂蛋白（VLDL）除结合载脂蛋白ApoB-100外，还包括ApoC-II、ApoC-III和ApoE等载脂蛋白；低密度脂蛋白(LDL)由VLDL转化而来，但LDL中的载脂蛋白95% 以上为ApoB-100，而脂蛋白(a)[ Lipoprotein(a), Lp(a)]则包括Apo-B100和Apo(a)两种载脂蛋白。载脂蛋白在人体胆固醇稳态中发挥着重要作用，一旦发生功能变异，则会导致严重的疾病。

载脂蛋白的编码基因、合成组织和相关的脂蛋白
APOB
正常人群中血清ApoB在0.80~1.10g/L范围内。正常情况下，每一个LDL、IDL、VLDL和Lp(a)颗粒中均含有1分子ApoB。ApoB有ApoB48和ApoB100两种亚类，前者主要存在于乳糜微粒中，后者主要存在于LDL中。除特殊说明外，临床常规测定的ApoB通常指的是ApoB100。血清ApoB主要反映LDL颗粒水平，与血清LDL-C水平呈明显正相关，两者的临床意义相似。

载脂蛋白ApoB-100的羧基端含有LDLR（低密度脂蛋白受体）结合结构域，该结构域负责触发受体介导的LDL颗粒的内吞作用。肝脏是LDL清除的主要部位，apoB-100–LDLR相互作用在调节血液LDL水平方面具有重要作用，APOB基因变异将会导致血液LDL水平紊乱。

LDLR（低密度脂蛋白受体）代谢循环(APOB变异导致LDL与LDLR结合能力降低，左)

家族性高胆固醇血症(Familial Hypercholesterolaemia, FH)是常见的常染色体单基因遗传性疾病，其临床特征为胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDC-C)水平显著升高、黄色瘤及早发和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病，根据发病机制和临床表型可分为纯合子FH(HoFH)和杂合子FH (HeFH),。

基因检测证实，单基因致病的FH在社区人群中的患病率为1/(200-250)人，在高胆固醇血症和早发急性冠状动脉综合征患者中高达1/10。FH最常由LDLR（低密度脂蛋白受体）的遗传变异引起，APOB基因突变约占FH基因突变的5%。

FH表型和遗传谱
其中，家族性apoB-100缺陷症是一种罕见的家族性高胆固醇血症，由APOB的遗传变异引起，该变异降低了ApoB-100与LDLR之间的结合亲和力，最常见的致病性APOB变体是Arg3500Gln。其特征是血浆LDL-C水平升高（尽管其升高程度低于由LDLR变异引起的家族性高胆固醇血症患者）和早发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险增加。

家族性低β脂蛋白血症由APOB的无义或移码变异引起，产生截短的ApoB载脂蛋白亚型，这些亚型通常无功能且被快速分解代谢。这种疾病的特征是致使ApoB载脂蛋白的合成异常，血浆中LDL-C和载脂蛋白ApoB水平显著降低（<5百分位）、肝脂肪变性，在一些患者中还有肝硬化。复合杂合子或纯合子患者有严重的低胆固醇血症和无法测量的LDL-C水平，其表型类似于糖尿病脂蛋白血症。

FH早期发现和降脂治疗可以预防青年和中年早期ASCVD事件，并降低患者一生的风险。2022年，在《Journal of the American Heart Association》发表的研究报告，通过结合临床标准和基因检测技术筛查FH，为加强FH患者的识别和早期治疗提供可能。该研究利用49738名参与者（UK Biobank）的临床特征和FH变异信息，建立回归模型来预测出现任何FH变异的概率。结果发现，将基因检测加入目标人群的临床筛查标准中可以提高FH筛查率，有助于进行早期预防治疗。