dMMR/MSI-H肠癌精准治疗研究进展：探索mCRC患者的治疗新策略
dMMR/MSI-H肠癌精准治疗研究进展：探索mCRC患者的治疗新策略
微卫星不稳定性高（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）是结直肠癌（CRC）中重要的生物标志物，与患者的预后和治疗反应密切相关。近年来，针对dMMR/MSI-H肠癌的精准治疗研究取得了显著进展，特别是在免疫治疗领域。本文将详细探讨dMMR/MSI-H肠癌的精准治疗策略，包括诊断方法、免疫治疗效果以及未来的研究方向。
一、dMMR/MSI-H肠癌的诊断
临床上，常采用免疫组化（IHC）和微卫星分析两种方法来判断结直肠癌患者的MMR和MSI状态。IHC技术通过检测MLHMSHMSH6和PMS2这四种DNA错配修复蛋白的表达情况，来评估肿瘤细胞中MMR的状态。而微卫星分析则利用PCR技术检测肿瘤组织和正常组织中微卫星位点的变异，从而确定MSI的水平。这两种方法的联合应用，可有效诊断晚期结直肠癌患者的dMMR/MSI-H状态，为后续的精准治疗提供有力支持。
二、MSI-H/dMMR肠癌患者的免疫治疗
1. 晚期肠癌的二线及后线治疗
对于MSI-H/dMMR肠癌患者而言，他们是免疫治疗的主要受益人群。在针对dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的多项二线及后线治疗研究中，免疫治疗展现出了显著的治疗效果。
KEYNOTE 164研究：这是一项针对MSI-H/dMMR mCRC患者的Ⅱ期研究。其中，队列A接受过≥2种标准治疗，而队列B则接受过≥1种系统治疗。研究结果显示，两个队列的客观缓解率（ORR）均达到30%以上，且中位总生存（OS）期分别达到4个月和0个月，这进一步证实了免疫治疗在MSI-H/dMMR肠癌患者中的疗效。
Checkmate 142研究：对于dMMR或MSI-H的mCRC患者，在二线或后线使用纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗，可实现持久的反应和良好的疾病控制。单药组患者的ORR为39%，DCR为69%，中位PFS期为8个月，而中位OS期则达到2个月。双药组则表现出更高的ORR（65%）和DCR（81%），且中位PFS期和中位OS期均未达到。值得注意的是，双免治疗并未导致明显的不良反应增加。
此外，我国的免疫检查点抑制剂在dMMR/MSI-H的结直肠癌后线治疗上也取得了令人瞩目的成果。在2021年ASCO年会上，替雷利珠单抗的RATIONALE 209研究备受瞩目。该研究显示，替雷利珠单抗单药二线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者时，ORR达到1%，DCR为7%，且12个月OS率和12个月PFS率分别达到2%和7%。
另一项我国开展的Ⅱ期ASTRUM-010研究，探索了斯鲁利单抗在经标准治疗失败、不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者中的疗效。结果显示，全人群ORR为2%，其中MSI-H/dMMR肠癌人群更是高达7%。同时，恩沃利单抗单药治疗二线及以上MSI-H/dMMR实体瘤的CN-006研究也显示出显著疗效，mCRC总体人群的ORR为1%，DCR为5%。
基于以上多项研究结果，目前CSCO指南已将免疫单药或双免联合治疗列为dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者二线及后线治疗的Ⅱ级推荐。
2. 一线治疗
Keynote 177研究：这项针对MSI-H/dMMR的mCRC人群的一线免疫治疗Ⅲ期随机对照研究，共纳入了307例初治MSI-H/dMMR晚期肠癌患者。研究结果显示，与化疗相比，使用帕博利珠单抗的PFS期显著提高了一倍，达到5个月，而化疗组仅为2个月。尽管OS期未观察到统计学上的显著差异，但呈现出延长趋势，这可能与疾病进展患者之间的交叉率较高有关，最终有60%的患者接受了免疫治疗。基于这些令人鼓舞的结果，CSCO指南推荐帕博利珠单抗作为dMMR/MSI-H组的一线治疗方案，并给予Ⅰ级推荐。
Checkmate 142研究：2022年更新了长达5年的随访数据。对于dMMR/MSI-H晚期结直肠癌的一线（未经治患者）队列，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗治疗的效果显著，ORR和DCR分别达到71%和84%，且中位PFS期和OS期均未达到。同时，正在进行的Ⅲ期CheckMate 8HW研究也在比较dMMR/MSI-H mCRC患者中使用纳武利尤单抗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗以及化疗的疗效，其最终结果备受期待。基于以上研究进展，2023年CSCO指南将双免治疗一线治疗列为Ⅲ级推荐。
3. 围手术期治疗
免疫治疗在围手术期MSI-H/dMMR结肠癌患者中也展现出了显著成效。2022年ASCO会议上，NICHE研究的最终临床分析结果令人瞩目。该研究涵盖了dMMR结肠癌和pMMR结肠癌两组，在32例dMMR结肠癌患者中，经过纳武利尤单抗免疫新辅助治疗后，实现了高达100%的病理学完全缓解（pCR），其中69%的患者更是达到了pCR的标准。此外，NICHE-2试验也取得了鼓舞人心的结果，112例非转移性dMMR结肠癌患者在术前接受了伊匹木单抗和纳武利尤单抗的治疗。经过4周的中位治疗时间后，99%的患者均出现了病理反应，主要病理学缓解（MPR）率和pCR率分别达到了95%和67%。令人欣喜的是，在中位随访1个月后，竟然没有患者出现疾病复发。基于这些卓越的临床数据，CSCO指南推荐对于cT4b、无远处转移且dMMR/MSI-H无需紧急手术的患者，可以考虑采用免疫检查点抑制剂进行新辅助治疗。
三、未来展望
随着对晚期结直肠癌生物学特征认识的不断深入以及精准医学技术的飞速发展，针对dMMR/MSI-H状态的精准治疗方案正日益完善与丰富。展望未来，我们有理由期待在多个方面取得新的突破。首先，随着基因测序技术的持续进步，肿瘤个体化治疗策略的研究将更加深入，个体化治疗逐渐成为常态。同时，新型免疫治疗药物如CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等正逐步走向临床应用，为患者提供更多治疗选择。其次，针对晚期结直肠癌中dMMR/MSI-H状态的患者，单一治疗手段可能难以满足临床需求，因此探索多种治疗手段的组合应用将成为未来的重要研究方向。总的来说，晚期结直肠癌中dMMR/MSI-H状态的精准治疗领域充满希望与挑战，随着科学技术的不断进步和临床研究的深入开展，我们有理由相信未来将有更多更有效的治疗手段问世，为晚期结直肠癌患者带来新的希望。