上海交大开发靶向纳米药物，脓毒症脑病治疗获重大进展

上海交大开发靶向纳米药物，脓毒症脑病治疗获重大进展

脓毒症相关脑病（SAE）是重症监护病房中常见的严重并发症，其特征是全身炎症反应和氧化应激失衡。近日，上海交通大学药学院研究团队在国际知名期刊ACS Nano上发表最新研究成果，开发出一种新型仿生多酚纳米调节剂（mAOI NP），为SAE的治疗提供了新的希望。

脓毒症相关脑病(SAE)是一种复杂而严重的神经系统并发症，是脓毒症引起的全身炎症反应的结果，因此是重症监护病房死亡率增加的重要原因。巨噬细胞极化是免疫反应的关键调节机制，巨噬细胞极化失调可加剧炎症，导致败血症和sae的进展。过度偏向M1极化可导致过度炎症，通过炎症介质的释放直接损害神经组织，并通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞加剧炎症。

脓毒症还以氧化应激升高为主，这与血浆和组织中抗氧化剂水平下降有关。总的来说，SIRS的存在和氧化还原平衡的不平衡一直伴随着败血症，其中超氧化应激似乎加剧SIRS，导致多器官衰竭，并提高死亡率。因此，调节氧化应激和促进抗炎环境是治疗SAE的有效策略。

临床试验表明，给予n -乙酰半胱氨酸和维生素C等抗氧化剂有助于减轻氧化应激，限制肺中性粒细胞浸润，改善线粒体功能，从而提高脓毒症动物模型的存活率。鉴于氧化还原平衡在各种健康细胞类型中普遍存在，进一步的研究必须提高病变靶向能力，并确定给予抗氧化治疗的生物利用度和生物相容性。多酚类化合物，如单宁酸(TA)，已经被广泛研究，因为它们在开发抗氧化和抗炎药物方面的潜力，可以治疗各种疾病。TA可以保护细胞免受自由基损伤，增强抗氧化酶的活性，并通过抑制炎症调节因子的表达和减少白细胞对受损组织的浸润来减轻炎症反应。研究还表明，它能够降低败血症中IL-1β和TNF-α的水平。

Dai等人广泛报道了酚基可以与各种金属配合形成稳定的纳米结构，用于医疗应用。TA分子含有多个酚基团，从而能够构建金属配位纳米颗粒，提高体内生物利用度，从而增强治疗效果。此外，由于多酚化合物的多功能性，各种金属酚纳米药物已被报道用于脓毒症治疗。然而，大多数这些协同纳米颗粒缺乏针对SAE病变的特异性靶向能力，可能会破坏正常细胞的氧化还原平衡。

最近，由红细胞、血小板、巨噬细胞或其他来源的细胞膜包裹的仿生纳米调节剂由于其高生物相容性、药代动力学特性和疾病特异性靶向能力而成为有希望的替代品。值得注意的是，巨噬细胞膜包裹的纳米颗粒通过表面蛋白介导的同源“归巢”效应，在向炎症病变部位提供靶向治疗方面表现出了很好的效率，对各种炎症疾病具有巨大的治疗潜力。

近日，来自上海交通大学药学院的研究者们在ACS Nano杂志上发表了题为“Biomimetic Nanomodulator Regulates Oxidative and Inflammatory Stresses to Treat Sepsis-Associated Encephalopathy”的文章，该研究成功开发了一种仿生多酚纳米调节剂，它通过巨噬细胞膜涂层的同源靶向作用，对炎症病变表现出高度特异性的靶向能力，为脓毒症相关脑病的治疗提供了一种很有前景的治疗策略。

脓毒症相关脑病(SAE)是脓毒症的一种破坏性并发症，影响约70%的重症监护病房脓毒症患者。尽管其病理生理机制尚不清楚，但脓毒症通常伴有全身炎症反应综合征(SIRS)和超氧化状态。在这里，研究者介绍了一种仿生纳米调节剂(mAOI NP)，它专门针对炎症部位，同时调节氧化和炎症应激。mAOI NPs是用金属配位的多酚类抗氧化剂(单宁酸)和类黄酮槲皮素构建的，然后用巨噬细胞膜包裹，以增强药代动力学和实现SAE靶向。

在盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的严重脓毒症模型中，mAOI NPs通过清除活性氧、修复线粒体损伤和激活Nrf2/HO-1信号通路有效减轻氧化应激;而使M1巨噬细胞或小胶质细胞向抗炎的M2亚型极化。mAOI NPs有效抑制脓毒症进展，将SAE小鼠的总生存率从25%延长至66%，并增强学习和记忆能力。进一步的蛋白质组学分析表明，mAOI NPs调节与学习和记忆形成相关的神经发育过程，同时也对与SAE病理相关的脑组织反应发挥抗炎和抗氧化作用。这项研究为改善患者预后和彻底改变败血症这一毁灭性并发症的治疗前景提供了巨大的潜力。

仿生纳米调节剂的生物学行为

综上所述，该研究成功开发了一种仿生多酚纳米调节剂，它通过巨噬细胞膜涂层的同源靶向作用，对炎症病变表现出高度特异性的靶向能力，这些纳米颗粒显示出增强小鼠学习和记忆的潜力，调节大脑小胶质细胞的极化，重塑免疫微环境，有助于SAE的治疗效果。值得注意的是，mAOI NPs在体内表现出高生物相容性和降低脱靶毒性。这项研究强调了mAOI NP治疗作为SAE突破性治疗方法的巨大潜力，有望显著改善患者预后，并有可能彻底改变这种严重脓毒症并发症的治疗模式。

参考文献

Haijing Qu et al. Biomimetic Nanomodulator Regulates Oxidative and Inflammatory Stresses to Treat Sepsis-Associated Encephalopathy. ACS Nano. 2024 Oct 5. doi: 10.1021/acsnano.4c08157.