浙大研究：黄连素能抑制肝癌并增强抗肿瘤免疫

浙大研究：黄连素能抑制肝癌并增强抗肿瘤免疫

浙江大学王青青团队最近在《Advanced Science》上发表了一篇研究论文，揭示了黄连素（BBR）在抑制肝癌进展中的新策略。该研究通过建立原位肝癌小鼠模型，发现BBR能有效降低肿瘤负荷，并通过调节T淋巴细胞效应功能来增强抗肿瘤免疫。这一发现为肝癌治疗提供了新的方向，突显了黄连素在预防和治疗肝癌方面的巨大潜力。

肝癌是癌症相关死亡的第三大原因，其中肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型。在过去的十年中，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体在内的全身治疗已经改变了HCC的传统治疗模式。然而，单药ICIs仅能为15-20%的患者提供临床益处，且缺乏有效的生物标志物来识别获益人群。因此，探索新的治疗策略对于改善HCC治疗前景至关重要。

黄连素是一种从黄连、黄柏等植物中提取的异喹啉生物碱，具有多种药理作用。之前的研究表明，BBR通过减少糖异生和脂质合成来缓解非酒精性脂肪性肝病。此外，BBR还被报道通过激活PPARδ触发细胞凋亡并促进肠道微生物产生的丁酸来抑制肝癌。然而，BBR调节肝癌免疫反应的确切机制尚未被发现。

为了研究BBR治疗HCC的潜力，研究人员建立了原位HCC小鼠模型。在适应性喂养一周后，将Hepa 1-6细胞注射到小鼠左叶肝脏中，然后给予小鼠腹腔内BBR注射。根据BBR剂量，将小鼠分为三组：对照组（HC组）、低剂量BBR组（LB组，10 mg/kg）和高剂量BBR组（HB组，30 mg/kg）。每两天给予BBR一次，共14天。结果显示，接受BBR治疗的小鼠肿瘤体积明显减小。特别是与LB组相比，高剂量BBR治疗显示出更显著的肿瘤体积和重量减少（p<0.05），表明BBR在减轻小鼠HCC负担方面呈剂量依赖性趋势。

流式细胞术检测显示BBR治疗后肿瘤免疫格局的变化，揭示了T淋巴细胞效应功能的增强。其中，BBR降低了TCRbhiPD-1hiCD69+CD27+效应性CD8+ T淋巴细胞的比例，升高了Ly6ChiTCRb+CD69+CD27+CD62L+中央记忆性CD8+ T淋巴细胞的比例。单细胞RNA测序进一步阐明了BBR对肝脏免疫细胞转录谱的影响，并证实了肝癌免疫微环境中T淋巴细胞的表型异质性。

此外，BBR可能通过调节细胞因子介导的免疫细胞之间的受体-配体相互作用来调节肝癌中的抗肿瘤免疫。CellChat分析显示，高剂量BBR主要通过趋化因子配体-受体对（如CCL3-CCR5、CCL5-CCR5、CXCL16-CXCR6）以及SPP1-(ITGA+ITGB)配体/受体对（如SPP1-(ITGA4+ITGB1)、SPP1-(ITGAV+ITGB1)）调节肝脏免疫细胞向CD4+T细胞的信号转导。此外，BBR主要通过CCL5-CCR1、CCL5-CCR5和SPP1-(ITGA+ITGB)等配体-受体对促进CD8+T细胞与其他免疫细胞之间的通信。

本研究结果表明，BBR通过调节肝内T淋巴细胞的异质性来阻止HCC的发展，具体来说就是增加中央记忆CD8+T细胞的比例，同时减少效应CD8+T细胞的比例，从而逆转T细胞耗竭。此外，BBR还可通过调节T淋巴细胞分泌的细胞因子以及影响其分化状态来抑制HCC。本研究为BBR在HCC中的免疫调节机制提供了新的见解，表明其在HCC管理方面具有潜在的应用前景。

近年来，多项研究表明，黄连素可通过调控腺苷酸活化蛋白激酶、转化生长因子-β等蛋白通路及改变肠道菌群构成，对自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病及肝癌等疾病产生治疗作用。这不仅为这些疾病的治疗提供新的药物选择，扩展了黄连素的潜在适应证范围，也为后续类似药物的研发提供了线索。

这一发现为进一步研究黄连素在肝癌治疗中的应用提供了新的思路，也为开发新的肝癌治疗策略提供了理论依据。随着研究的深入，黄连素有望成为一种新型的肝癌治疗药物，为肝癌患者带来新的希望。